[發(fā)明專利]一種PARP抑制劑中間體制備的物料組合體系

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110525007.5
• 申請(qǐng)日: 2019-05-16
• 公開（公告）號(hào): CN113402502B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王衛(wèi)娟;劉軍濤;掌子龍;杜爭(zhēng)鳴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百濟(jì)神州（蘇州）生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;B01J31/22;B01J27/122
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

本發(fā)明涉及一種PARP抑制劑，特別是Pamiparib的中間體(R)?2?(1?(2?(叔丁基氧基)?2?氧代乙基)?2?甲基吡咯烷?2基)?6?氟?1?甲苯磺酰基?1H?吲哚?4?羧酸甲酯的制備過(guò)程中的物料組合體系，所述物料組合體系在使用鈀(Pd)催化劑和碘化亞銅(Cul)的情況下進(jìn)行，所述的鈀催化劑至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一種或兩種。所述物料組合體系可提高原料的轉(zhuǎn)化率并獲得高手性純度的產(chǎn)物，所述的物料組合體系生產(chǎn)穩(wěn)定，重復(fù)性好，產(chǎn)率較高，在工業(yè)大生產(chǎn)中節(jié)約了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種PARP抑制劑中間體制備的物料組合體系，特別涉及Pamiparib的中間體(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯制備的物料組合體系。

背景技術(shù)

WO2013/097225A1公開了作為聚(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶(PARPs)抑制劑，并具體公開了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，該化合物是一種聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制劑，其對(duì)PARP-1/2具有高選擇性，并能有效抑制具有BRCA1/2突變或其它HR缺陷的細(xì)胞系的增殖，在比奧拉帕尼低的多的劑量下顯著誘導(dǎo)BRCA1突變?nèi)橄侔┊惙N移植物模型中的腫瘤消退，該化合物具有卓越的DMPK性質(zhì)和顯著的腦滲透性。WO2017/032289A1公開了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大規(guī)模合成的制備方法，其中，是Pamiparib制備過(guò)程中的重要中間體。在WO2017/032289A1所公開的大規(guī)模合成工藝中，(BG-5)與(BG-10)在Pd(Ph₃)₂Cl₂和Cul的催化下生成該中間體即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)，然而當(dāng)使用Pd(Ph₃)₂Cl₂和Cul作為催化劑，會(huì)有大量BG-10不能完成轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致純化困難和收率不高。

本發(fā)明發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的創(chuàng)造性摸索，發(fā)現(xiàn)使用Pd(dppf)Cl₂和亞銅鹽作為催化劑，解決了轉(zhuǎn)化率低的問題，反應(yīng)可以在36小時(shí)內(nèi)完成，BG-10僅剩余約0.3％，大大提高了BG-10的轉(zhuǎn)化率。

然而在使用[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂)和亞銅鹽作為催化劑時(shí)，BG-10會(huì)在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生部分消旋，得到的產(chǎn)品中控手性純度只有90％左右。需要在后續(xù)步驟進(jìn)行額外的化學(xué)拆分操作以達(dá)到下游原料藥所需要的手性純度(不低于98.5％)，這導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加和物料損失。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)多種催化劑和催化體系的篩選，本發(fā)明發(fā)明人更敏銳地發(fā)現(xiàn)當(dāng)將1，1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(Pd(dtbpf)Cl₂)和亞銅鹽作為催化劑，除了能保證BG-10較高的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率外，反應(yīng)液中控顯示手性純度約99.0％。經(jīng)過(guò)后處理和結(jié)晶純化，可以得到HPLC純度大于99.0％，手性純度大于99.0％的產(chǎn)品，且產(chǎn)率范圍在65-85％之間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種PARP抑制劑中間體，特別是pamiparib的中間體即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11)制備的物料組合體系，所述物料組合體系的使用方法包含以下步驟：

將BG-10與BG-5在有機(jī)溶劑中反應(yīng)獲得BG-11；

所述反應(yīng)在使用鈀(Pd)催化劑和亞銅鹽的情況下進(jìn)行，