[發明專利]一種介孔二氧化硅-脂質復合納米材料及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110512029.8
• 申請日: 2021-05-11
• 公開（公告）號: CN113230412B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 何勇菊
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/04
• 分類號: A61K47/04;A61K47/22;A61K47/24;A61K31/704;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 長沙永星專利商標事務所(普通合伙) 43001
• 代理人: 周詠;林毓俊

本發明公開了一種介孔二氧化硅?脂質復合納米材料及其制備方法與應用，由氨基介孔二氧化硅和脂質組成，其中氨基介孔二氧化硅和脂質的質量比為(5～20):(20～44)。本發明提供一種介孔二氧化硅?脂質復合納米材料，呈核殼納米顆粒結構，電鏡下干燥顆粒的粒徑約20nm，在中性條件下，水合粒徑約為32nm；在酸性pH觸發下，水合粒徑減小至約17nm。當靜脈注射至荷瘤小鼠體內時，介孔二氧化硅?脂質復合納米材料能夠有效蓄積至腫瘤組織，隨后在腫瘤組織酸性環境中，顆粒尺寸縮小，實現腫瘤組織的深層滲透。負載抗癌藥物后，該納米材料能夠有效殺傷腫瘤細胞，顯著抑制腫瘤生長。

技術領域

本發明屬于納米材料制備技術領域，具體涉及一種介孔二氧化硅-脂質復合納米材料及其制備方法與應用。

背景技術

利用納米材料負載化療藥物有助于減少藥物全身毒性，改善藥物體內循環和提高藥物治療效果，在腫瘤治療中發揮著重要的作用。納米材料在腫瘤組織中的分布直接影響其負載藥物的治療效果。加拿大癌癥研究中心的研究表明抗腫瘤藥物藥效的揮發依賴于負載藥物的納米材料在腫瘤組織和的有效蓄積和深層滲透(Nat.Rev.Cancer2006,6:583-592)。另外，國內外多名科學家研究表明負載藥物納米材料難以滲入腫瘤組織深層部位是腫瘤轉移和復發的主要原因(Nat.Rev.Cancer 2006,6:583-592；Nat.Rev.Mater.2017,2:17024-17042；Adv.Drug Deliver.Rev.2017,109:119-130)。然而，要實現有效的腫瘤蓄積和深層滲透，負載藥物的納米材料從靜脈注射部位輸送至腫瘤細胞必須要克服一系列的生物屏障。目前，設計用于腫瘤治療的有效納米藥物載體面臨腫瘤有效蓄積和腫瘤深層滲透之間的兩難。研究表明尺寸較大的納米載體更利于通過EPR效應蓄積至腫瘤組織，但是其在腫瘤基質中的擴散阻力較大，難以滲透至腫瘤深層部位(Nat.Nanotechnol.2007,2:751-760)。相反，尺寸較小的納米載體具有較強的腫瘤滲透力，在腫瘤組織中擴散分布更為均勻，但是其腫瘤蓄積量較低(Nat.Rev.Clin.Oncol.2010,7:653-664；Nat.Nanotechnol.2009,5:42-47；Small 2013,9:1450-1466)。由此可見，設計同時具有高效腫瘤蓄積和腫瘤深層滲透性的納米藥物載體是一項極具挑戰性的任務。

介孔二氧化硅納米顆粒是十分常見的納米藥物載體，因為具有良好生物相容性、可調控粒徑、易于修飾表面、大比表面積和窄孔徑分布等優異特性而受到國內外研究者們的廣泛關注和研究。為了提高介孔二氧化硅納米顆粒在腫瘤組織的蓄積和滲透，國內外一些研究者著眼于改善尺寸較大的介孔二氧化硅納米顆粒的表面性能。如美國威斯康星大學Weibo Cai團隊(ACSNano 2013,7:9027-9039)和中科科學院施劍林院士團隊(Adv.Mater.2014,26:6742-6748)在大尺寸介孔二氧化硅納米顆粒表面修飾靶向配體，有效提高了腫瘤蓄積量和促進腫瘤深層滲透。但是配體很容易被內體捕獲和消解，有效性較差，限制了該方法的應用。一些研究者通過消解腫瘤基質來促進大尺寸介孔二氧化硅納米顆粒在腫瘤組織中的深層滲透(Nano Lett.2019,19:997-1008；ACS Nano 2014,8:9874-9883；Chem.Mater.2018,30:112-120)。但是消解腫瘤基質會增加腫瘤增長和轉移的風險。此外，一些研究者通過修復腫瘤血管，使其正常化，以降低腫瘤基質間隙液壓，促進顆粒在腫瘤組織的深層滲(Adv.Drug Deliver.Rev.2018,136-137:49-61)。然而，腫瘤血管修復可能會損壞正常血管系統，增加血栓和腫瘤轉移風險。另外，大尺寸介孔二氧化硅納米顆由于尺寸限制及生物降解性差，難以從體內清除，容易引起生物毒性。

上述介孔二氧化硅納米材料作為藥物載體在腫瘤治療方面都存在一些嚴重的問題，這限制了它們進一步的應用。基于此，開發出新型的同時具有高效腫瘤積聚性、腫瘤深層滲透性和可腎清除性于一體的介孔二氧化硅基納米藥物載體具有十分重要的意義。

發明內容