[發(fā)明專利]一種2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110507218.6
• 申請日: 2021-05-10
• 公開（公告）號: CN113292564B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸茜;趙鑫;劉海港
• 申請（專利權(quán)）人: 上海凌凱醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明提供了一種2?氨基?6?氯嘌呤的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。本發(fā)明提供的合成方法包括如下步驟：向反應(yīng)容器中加入2?乙酰氨基?6羥基嘌呤、六氯丙酮、有機(jī)堿以及氯化亞砜，加熱回流反應(yīng)2h?48h，蒸餾除去二氯亞砜，加入堿液A，反應(yīng)1h?12h，調(diào)節(jié)pH值至7.0?7.5，分離純化，即得目標(biāo)產(chǎn)物2?氨基?6?氯嘌呤。本發(fā)明大大減少了含氮含磷試劑的使用，相應(yīng)地減少了含氮含磷廢水的排放，有利于大規(guī)模工藝生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。

背景技術(shù)

2-氨基-6-氯嘌呤是一種白色粉末狀固體，不溶于水，易溶于氫氧化鈉溶液，是一種重要的醫(yī)藥中間體。在當(dāng)前的應(yīng)用中，2-氨基-6-氯嘌呤主要用于生產(chǎn)Penciclovir、Famciclovir等一系列抗病毒藥物。在一些文獻(xiàn)報道中，2-氨基-6-氯嘌呤還可以用于合成抗癌藥物、消炎藥物以及降血壓藥物。

現(xiàn)有技術(shù)中，2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法主要有氯氣噴霧法、直接氯化法以及先氨基保護(hù)再氯化法等三種。

其中，氯氣噴霧法是以鳥嘌呤和五硫化磷為原料，再用氯氣噴霧，便得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是該方法使用的五硫化磷的分解產(chǎn)物會產(chǎn)生異味，污染環(huán)境，并且硫代鳥嘌呤不穩(wěn)定，因此產(chǎn)物收率在50％-60％之間。

直接氯化法是以鳥嘌呤和磷酰氯為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下發(fā)生反應(yīng)，該合成方法工藝簡單，反應(yīng)是簡單，但是產(chǎn)率偏低，僅有30％-42％左右。

先氨基保護(hù)再氯化法主要有兩條路徑，第一條路徑是鳥嘌呤與DMF在三氯氧磷的存在下反應(yīng)得到中間產(chǎn)物再經(jīng)水解得到2-氨基-6-氯嘌呤，該路徑雖然便捷高效，但是會產(chǎn)生大量的含磷含氮廢水，不利于工業(yè)化應(yīng)用；第二條路徑是鳥嘌呤先乙酰化，得到2,9-二乙酰基鳥嘌呤后再用三氯氧磷氯化，水解脫去9位上的乙酰基即得目標(biāo)產(chǎn)物，但是該路徑存在兩個問題，一是鳥嘌呤乙酰化的反應(yīng)時間過長通常需要十幾個小時才能反應(yīng)完全，二是采用了三氯氧磷作為氯化劑會導(dǎo)致產(chǎn)生含磷量較高的廢水。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是為了解決上述問題而進(jìn)行的，目的在于提供一種產(chǎn)生含氮含磷污水較少的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。

本發(fā)明提供了一種2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，具有這樣的特征，包括如下步驟：向反應(yīng)容器中加入2-乙酰氨基-6羥基嘌呤、六氯丙酮、有機(jī)堿以及氯化亞砜，加熱回流反應(yīng)2h-48h，蒸餾除去二氯亞砜，加入堿液A，反應(yīng)1h-12h，調(diào)節(jié)pH值至7.0-7.5，分離純化，即得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-6-氯嘌呤，

優(yōu)選地，堿液A為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％-20％的氫氧化鈉水溶液，

上述方法的反應(yīng)式如下：

在本發(fā)明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，還可以具有這樣的特征：還包括如下步驟：將2-氨基-6-氯嘌呤加入到堿液B中，加入脫色劑脫色，過濾，取濾液，調(diào)節(jié)pH值至7.0-7.5，分離純化，即得純化的2-氨基-6-氯嘌呤，該步驟的目的是在于提純脫色，進(jìn)一步純化產(chǎn)物，

優(yōu)選地，堿液B為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％-10％的氫氧化鈉水溶液。

在本發(fā)明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，還可以具有這樣的特征：其中，2-乙酰氨基-6羥基嘌呤的干燥失重為0.8％-5％，優(yōu)選地，2-乙酰氨基-6羥基嘌呤的干燥失重為1％-3％。

在本發(fā)明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，還可以具有這樣的特征：其中，有機(jī)堿為脂肪族有機(jī)堿。