[發明專利]一種孟布酮晶型Ⅰ及其制備方法

有效

• 申請號: 202110502823.4
• 申請日: 2021-05-10
• 公開（公告）號: CN112979459B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 梁莉;劉愛玲;李亞玲;李守軍;張瑞;栗棲鳳;吳燕子
• 申請（專利權）人: 天津瑞普生物技術股份有限公司;瑞普（天津）生物藥業有限公司
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;A61K31/192;C07C51/43;A61P1/16
• 代理公司: 天津市尚文知識產權代理有限公司 12222
• 代理人: 郭平平

本發明提供了一種孟布酮晶型Ⅰ及其制備方法，通過使用超臨界流體（SFC）技術，通過對溶液濃度、溶液流量、壓力、溫度、噴嘴長徑進行調整，獲得了化學性質穩定、粒徑分布均勻、溶解度高、結晶度高、純度高的單一晶體。本發明還提供了所述孟布酮晶型Ⅰ的藥物組合，以及所述孟布酮晶型Ⅰ及其藥物組合在制備藥物制劑中的應用，利用本發明所提供的孟布酮晶型I所得到的藥物制劑穩定性及水溶性均高于現有技術水平。

技術領域

本發明屬于化學藥物晶型技術領域，具體涉及一種孟布酮新晶型及其制備方法。

背景技術

孟布酮早在1965年就被德國批準上市，為一種動物專用利膽藥，能夠促進膽汁、胃液和胰液的分泌，使之達到正常分泌量的2-5倍，從而使膽酸鹽、胃蛋白酶、胰淀粉酶等的供應量增加，有效治療動物的消化不良、食欲不振、便秘腹脹等胃腸機能障礙，改善消化吸收功能，廣泛應用于豬、牛、綿羊、山羊、馬、狗的消化不良、厭食、便秘、毒血癥、肝臟和胰腺功能不全所致的消化機能障礙，臨床治療效果較好。孟布酮晶型化學名為：3-(4-甲氧基-1-萘)丙酸，化學式如下式：

眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定性、溶解度、流動性、可壓縮性也會存在差異，這些理化性質對藥物的應用會產生一定的影響，從而影響藥物的療效。中國專利CN104370734A公開了一種孟布酮晶型，但該晶型水溶性較差，在進行藥物制劑制備時，需要加入助溶劑才能滿足市場需求，且樣品長期儲存過程中仍存在不穩定的問題。因此，需要具有優越的理化特性的孟布酮的晶型，在藥物制劑加工和藥物組合物中使用具有一定的突出效果。

發明內容

本發明旨在解決現有技術中孟布酮原料不穩定、粒徑分布不均勻的技術問題，通過使用超臨界流體（SFC）技術，對溶液濃度、溶液流量、壓力、溫度、噴嘴長徑比等技術內容進行深入研究，制備得到了一種孟布酮晶型I。為孟布酮在新劑型開發中對優質原料的需求上提供了更多的選擇。

本發明提供了一種孟布酮晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型為 XRPD圖譜在2θ=7.14、12.04、12.5、14.1、14.4、16.7、18.4、21.4、21.6、22.9、23.7、25.1、26.8、27.9、29.0、38.7、41.0處有衍生峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。

本發明還提供了一種孟布酮晶型Ⅰ的制備方法，采用超臨界流體（SCF）技術，具體步驟如下：

（1）取孟布酮原料置于第一加料罐中，加入丙酮進行溶解，然后降溫，得到孟布酮溶液。

（2）向第二加料罐中通入CO₂氣體，平衡后啟動高壓計量泵進行加壓，使整個體系充滿二氧化碳液體。所述平衡是使整個體系充滿液態CO₂，如果有氣態CO₂壓力會有變化。當CO₂由液體向氣態轉變，這一相變的過程形成超臨界CO₂。

（3）打開預熱裝置使溫度升至預熱溫度，將孟布酮溶液預熱。

（4）同時打開第一加料罐和第二加料罐的出料口閥門，使預熱的孟布酮溶液與二氧化碳液體在噴嘴處接觸。

（5）當液體二氧化碳與溶液接觸，經噴嘴噴出后，形成超臨界二氧化碳，發生快速的相互傳質，析出大量的孟布酮晶型Ⅰ。所述相互傳質過程中，丙酮會由液態變為氣態，對孟布酮的溶解能力降低，孟布酮溶液，成為過飽和狀態。

（6）繼續通入超臨界CO₂，除去殘余的丙酮溶劑，在沉降室得到孟布酮晶型Ⅰ。

優選的是，步驟（1）中所述孟布酮原料與丙酮的料液濃度為10～30mg/ml。進一步優選的孟布酮原料與丙酮的料液濃度為10、11、14、17、21、26、29、30 mg/ml。