[發(fā)明專利]一種孟布酮晶型Ⅰ及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110502823.4
• 申請日: 2021-05-10
• 公開（公告）號: CN112979459B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁莉;劉愛玲;李亞玲;李守軍;張瑞;栗棲鳳;吳燕子
• 申請（專利權(quán)）人: 天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司;瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;A61K31/192;C07C51/43;A61P1/16
• 代理公司: 天津市尚文知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12222
• 代理人: 郭平平

1.一種孟布酮晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型為 XRPD圖譜在2θ=7.14、12.04、12.5、14.1、14.4、16.7、18.4、21.4、21.6、22.9、23.7、25.1、26.8、27.9、29.0、38.7、41.0處有衍生峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。

2.一種如權(quán)利要求1所述的孟布酮晶型Ⅰ的制備方法，采用超臨界流體技術(shù)，具體步驟如下：

（1）取孟布酮原料置于第一加料罐中，加入丙酮進(jìn)行溶解，然后降溫，得到孟布酮溶液；

（2）向第二加料罐中通入CO₂氣體，平衡后啟動高壓計量泵進(jìn)行加壓，使整個體系充滿二氧化碳液體，所述平衡是使整個體系充滿液態(tài)CO₂，如果有氣態(tài)CO₂壓力會有變化，當(dāng)CO₂由液體向氣態(tài)轉(zhuǎn)變，這一相變的過程形成超臨界CO₂；

（3）打開預(yù)熱裝置使溫度升至預(yù)熱溫度，將孟布酮溶液預(yù)熱；

（4）同時打開第一加料罐和第二加料罐的出料口閥門，使預(yù)熱的孟布酮溶液與二氧化碳液體在噴嘴處接觸；

（5）當(dāng)液體二氧化碳與溶液接觸，經(jīng)噴嘴噴出后，形成超臨界二氧化碳，發(fā)生快速的相互傳質(zhì)，析出大量的孟布酮晶型Ⅰ；所述相互傳質(zhì)過程中，丙酮會由液態(tài)變?yōu)闅鈶B(tài)，對孟布酮的溶解能力降低，孟布酮溶液成為過飽和狀態(tài)；

（6）繼續(xù)通入超臨界CO₂，除去殘余的丙酮溶劑，在沉降室得到孟布酮晶型Ⅰ。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所述孟布酮原料與丙酮的料液濃度為10~30mg/ml；步驟（1）中孟布酮原料在丙酮中溶解后，溫度降至0～5℃。

4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述預(yù)熱溫度為33～40℃。

5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中啟動高壓計量泵進(jìn)行加壓，壓力增加至9～12Mpa。

6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述噴嘴的噴嘴內(nèi)徑為0.1mm，長徑比為3～8，孟布酮溶液按1～5g/min的流量注入噴嘴。

7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）中超臨界CO₂的通入時間為30min。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1～7中任一項所述的孟布酮晶型Ⅰ。

9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，還包括一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。