[發明專利]一種制備純凈且光學富集的右佐匹克隆精制方法

有效

• 申請號: 202110502355.0
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113214267B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 顏國明;李璐;尹超;楊猛;王璐;張天宇
• 申請（專利權）人: 上海中西三維藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一種制備純凈且光學富集的右佐匹克隆精制方法，具體地，所述的方法包括：將右佐匹克隆和拆分劑形成的鹽在水中升溫溶解，加入有機溶劑，再加入堿化劑，然后降溫，同時補加水，得到白色晶體。本發明將解鹽步驟和結晶步驟合并為同一步驟，所得產品收率高，純度高，而且大幅度減少了有機溶劑的使用，降低了成本。

技術領域

本發明屬于工業結晶領域，特別涉及一種制備純凈且光學富集的右佐匹克隆的精制方法。

背景技術

佐匹克隆(zopiclone)是一種短期治療失眠的藥物，它雖然在BZ1受體上產生作用，但它不屬于苯二氮類藥物，而是一種環吡咯酮衍生物。其化學名為：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氫吡咯[3,4-b]吡嗪 -5-酮，用下式I表示：

右佐匹克隆是佐匹克隆的S-對映異構體，相對于消旋的佐匹克隆有較少抗膽堿的副作用。其化學名為：(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]5,6-二氫吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮，用下式II表示：

目前，右佐匹克隆主要是通過對外消旋佐匹克隆進行拆分來制備的。先使佐匹克隆與拆分劑形成鹽，然后將鹽溶于水以及與水不互溶的溶劑中，加入堿進行解鹽，再分層萃取，最后通過蒸發濃縮，得到右佐匹克隆晶體。如專利 CN103193779B中描述的，將右佐匹克隆酒石酸鹽溶于水及二氯甲烷中，加入碳酸氫鈉水溶液進行反應，分出有機相并用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，旋干得右旋佐匹克隆。又如專利CN1854137B中描述的，將右佐匹克隆蘋果酸鹽溶于水和乙酸乙酯中，用碳酸氫鉀進行反應，乙酸乙酯萃取后合并有機相，旋干得右旋佐匹克隆。

由此可見，對右佐匹克隆的精制都需要兩個步驟，即先解鹽，后結晶。而且，由于右佐匹克隆在乙酸乙酯中溶解度很低，需要大體積的乙酸乙酯來完全溶解，之后還需要蒸發濃縮以使右佐匹克隆結晶析出。因此，本領域亟需一種更簡單實用的方式來結晶右佐匹克隆。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡單實用，適合工業化生產的右佐匹克隆接近制備方式。

本發明的第一方面，提供了一種右佐匹克隆的精制方法，所述方法包括步驟：

(1)在加熱條件下，將右佐匹克隆和拆分劑形成的鹽溶解于水中，得到第一溶液；

(2)向所述的第一溶液中加入可與水互溶的有機溶劑，形成第二溶液；

(3)向所述的第二溶液中加入堿化劑進行堿化，形成第三溶液

(4)對所述的第三溶液進行降溫，降溫的同時立即加水，析晶，從而得到精制的右佐匹克隆。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述的鹽選自下組：右佐匹克隆蘋果酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述的加熱溫度為50～65℃。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述右佐匹克隆和拆分劑形成的鹽與水的質量比為1：2～5。

在另一優選例中，所述的步驟(2)中，所述的有機溶劑選自下組：四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(2)中，所述右佐匹克隆和拆分劑形成的鹽與加入的有機溶劑的摩爾比優選為1：3～7。

在另一優選例中，所述的步驟(3)中，所述的堿化劑為選自下組的堿或其水溶液：碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(3)中，所述右佐匹克隆和拆分劑形成的鹽與堿化劑的摩爾比為1：0.9～1.1。