[發明專利]一種骨病治療用局部長效藥物釋放體系及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110499245.3
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113181107A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 李大偉;王星;雷震;周瑾;李春林;廖玉輝;李鋼
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院第八醫學中心
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K47/02;A61K31/496;A61K31/337;A61K31/436;A61K31/4965;A61P19/08;A61P31/06;A61P35/00;A61P31/04;C08G63/08;C08G63/78
• 代理公司: 北京冠和權律師事務所 11399
• 代理人: 朱健

本發明公開了一種骨病治療用局部長效藥物釋放體系及其制備方法和應用，涉及藥物釋放技術開發領域，藥物釋放體系，包括骨病治療藥物、聚(己內酯?丙交酯?乙交酯)嵌段聚合物和無機鈣鹽。本發明克服了現有載藥植入材料生物相容性差，不可完全降解，初期藥物暴釋嚴重及藥物釋放時間較短等缺點，可以實現藥物釋放速度恒定，釋放周期為2周到1年；克服了一般負載藥物骨水泥抗菌譜不敏感，生物相容性差，材料不可降解的缺點。得到的這種負載藥物的可生物降解聚合物/無機鈣鹽局部藥物釋放植入材料可植入體內患病骨部位，治療骨結核、骨癌、布氏桿菌感染、骨髓炎等病灶位置明確、需要長期局部用藥的相關疾病。

技術領域

本發明涉及藥物釋放技術開發領域，具體涉及一種骨病治療用局部長效藥物釋放體系及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，隨著人們生活工作方式、休息飲食習慣及環境等改變的影響，骨結核、骨髓炎、布氏桿菌病等骨感染疾病和骨癌患者數量巨大，有些疾病甚至出現了顯著增加的趨勢。這類疾病對骨造成破壞性的后果，給眾多患者的工作和生活帶來了嚴重的影響。目前，滅殺引起骨感染細菌或是癌細胞的一種有效辦法是提高病灶組織局部的藥物濃度，以發揮藥物的有效作用。對重癥患者還需要將病灶部位手術清除，然后再進行藥物治療。提高患處藥物濃度的方式有很多種，常用的是口服或注射等方式的全身大量用藥，利用高血藥濃度對局部進行沖擊。但這種方法往往使全身藥物濃度過大，造成肝腎等臟器的損害。另一種有效的辦法就是使用局部藥物緩釋體系，例如，載抗生素的丙烯酸骨水泥，聚甲基丙烯酸甲酯珠鏈，羥基磷灰石等。這種方法需要的藥量較小，可以實現患處局部高濃度、全身低濃度，從而在保證了患處藥物治療效果的同時，顯著降低了對其他部位特別是肝腎等臟器的損害。本專利所采用的就是局部藥物控制釋放體系。

目前市場上出售的一些負載藥物人工骨材料，或是抗生素抗菌譜不敏感，或是其材料植入人體后生物相容性差，或是藥物釋放時間較短。難以滿足這類疾病的治療需求。比如臨床上常用PMMA骨水泥作為藥物載體來治療骨感染，一般的方法是使用商品化的含慶大霉素的骨水泥珠鏈，也可在術中將一定比例的骨水泥粉和藥物粉劑混合后進行聚合，從而將藥物包裹在骨水泥塊之內，植入感染灶，在局部緩釋藥物。但含藥物的骨水泥不能被再吸收，無成骨活性，因此必須通過二次手術取出。此外，骨水泥的聚合反應會放出熱量使藥物發生熱降解而失去藥效。骨水泥塊的硬度與周圍骨無法匹配，可能造成對周圍正常骨的應力破壞。全球最大的生物材料生產商，美國WRIGHT公司研發的負載妥布霉素的Ca₂SO₄人工骨，雖然廣泛應用于臨床，但Ca₂SO₄降解速率過快，難以維持持續的抗菌濃度，無法滿足這類疾病長達三個月以上的長期藥物治療的需求。因此，尋找一種能有效治療骨感染疾病，并能維持較長時間緩釋效果的藥物釋放體系是本發明需要解決的問題。

生物降解高分子作為一類重要的生物醫用材料而被廣受關注，脂肪族聚酯則因具有許多優良性能而成為研究和應用最多的一類生物降解高分子。脂肪族聚酯，如聚丙交酯(簡稱PLA)、聚乙交酯(簡稱PGA)和聚己內酯(簡稱PCL)以及它們間的共聚物是一類重要的合成生物降解高分子，它們兼具可調的生物降解性能和藥物釋放性能、良好的生物相容性能、優良的加工性能和可滅菌性能。本課題組的一個中國發明專利(99105984)提供了一種生物降解性聚(乙交酯-丙交酯-己內酯)無規共聚物的制備方法，通過調節共聚酯中單體的種類和含量調節共聚酯的藥物釋放性能和生物降解性能。然而這些材料在醫藥領域的應用并沒有被充分開發。

發明內容

基于上述背景，為解決現有局部藥物控制釋放體系存在的問題，本發明的目的是構建一種具有良好的骨相容性，且能夠在較長一段時間內釋放治療骨病藥物的局部緩釋植入材料。

為了達到上述目的，本發明的技術方案具體如下：

首先，本發明提供一種骨病治療用局部長效藥物釋放體系，包括骨病治療藥物、聚(己內酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和無機鈣鹽。