[發(fā)明專利]一種褪黑素的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110498061.5
• 申請(qǐng)日: 2021-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN113214133B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙云現(xiàn);楊志彬;崔金旺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北維達(dá)康生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/14
• 分類號(hào): C07D209/14
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 李興林

本發(fā)明公開了一種褪黑素的合成方法，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以5?羥色胺鹽酸鹽為原料，通過(guò)一鍋投料的方法經(jīng)過(guò)羥基的甲基化反應(yīng)得到5?甲氧基色胺，再經(jīng)氨基的乙?；磻?yīng)制備得到褪黑素粗品，最后再經(jīng)過(guò)一步精制提純從而得到成品褪黑素。本發(fā)明提供的褪黑素合成方法避免了因?yàn)榉植教峒兗兓a(chǎn)物造成的浪費(fèi)，具有合成路線短、合成周期短、原料種類少等特點(diǎn)，所得產(chǎn)品收率高，純度可滿足市場(chǎng)需要。本發(fā)明提供的褪黑素的合成方法節(jié)省了成本且易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種褪黑素的合成方法。

背景技術(shù)

褪黑素，又名褪黑激素，其化學(xué)名為N-乙?；?5-甲氧基色胺，褪黑素是人類大腦松果體分泌產(chǎn)生的一種吲哚類激素,它主要作用是維護(hù)人體自身生理節(jié)奏的晝夜節(jié)律,有利于睡眠,它具有增強(qiáng)人體免疫功能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),褪黑素還可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用；是一種比維生素E更有效的過(guò)氧化基清除劑,另外它對(duì)生產(chǎn)發(fā)育、性功能和許多器官起調(diào)節(jié)作用。

目前，隨著社會(huì)的進(jìn)步和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，褪黑素的使用價(jià)值和應(yīng)用得到廣泛關(guān)注。但是褪黑素的制備有不同的工藝，基本以含吲哚環(huán)的化合物為底物，經(jīng)過(guò)多步化學(xué)合成而最終得到褪黑素。專利CN110818610A提到以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料經(jīng)碳氮偶聯(lián)、關(guān)環(huán)、水解脫羧、乙酰化4步反應(yīng)制得褪黑素，該專利工藝步驟繁瑣，原料種類多，并且使用對(duì)人身體有害的1，3-二氯丙烷物質(zhì)。另專利CN110229092A以5-甲氧基吲哚為起始物經(jīng)碳酰氯?；?，脫氯氨基化，再用氫化鋁鋰還原成5-甲氧基色胺，最后乙酰化共計(jì)4步反應(yīng)制備成褪黑素，5-甲氧基色胺合成涉及工序復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，所用原料和試劑對(duì)環(huán)境危害較大，最后合成褪黑素的合成工藝步驟多，并且用到劇毒的物質(zhì)光氣碳酰氯和易燃易爆物質(zhì)氫化鋁鋰，不利于工業(yè)化生產(chǎn)操作。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述褪黑素生產(chǎn)步驟多、工藝步驟較長(zhǎng)的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種褪黑素的合成方法，該方法以5-羥色胺鹽酸鹽為原料，通過(guò)一鍋投料的方法經(jīng)過(guò)羥基的甲基化反應(yīng)得到5-甲氧基色胺，再經(jīng)氨基的乙?；瘍刹椒磻?yīng)制備褪黑素粗品，再經(jīng)過(guò)一步精制提純從而得到成品褪黑素。上述生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，避免了人員頻繁接觸物料，方便工業(yè)化生產(chǎn)，提高了原料利用率，從而制備出高收率的褪黑素成品。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用如下具體的技術(shù)方案：

一種褪黑素的合成方法，包括如下具體步驟：

(1)在氮?dú)猸h(huán)境下將5-羥基色胺鹽酸鹽加入到干燥無(wú)水的甲苯中并攪拌制成分散懸濁液，甲苯與5-羥基色胺鹽酸鹽的質(zhì)量比為7:1-9:1。

(2)將反應(yīng)器置于恒溫水浴中，控制溫度20-25℃，加入5-羥基色胺鹽酸鹽等摩爾量的三乙胺，滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯與5-羥基色胺鹽酸鹽的摩爾比為1.2-1.5:1，滴加時(shí)間控制在5-6h，滴加完畢，升溫至60-65℃繼續(xù)反應(yīng)5-6h，降至室溫，得到含5-甲氧基色胺的溶液。

(3)上述溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下再加入三乙胺，并滴加乙酰氯，乙酰氯與5-甲氧基色胺摩爾比為1.9-2.1:1，三乙胺與乙酰氯摩爾比為1:1，滴加時(shí)間為3-3.5h，滴加溫度控制8-11℃，滴加完畢，攪拌4-5h充分反應(yīng)，然后用1mol/L的NaOH溶液中和、淬滅，用水洗滌至中性。

(4)加熱至55-65℃使固體溶解并去除水相，保留有機(jī)相，真空-0.095Mpa至-0.098Mpa下蒸去部分有機(jī)相溶劑，減壓蒸餾至內(nèi)溫85-90℃時(shí)停止蒸餾并將剩余有機(jī)相攪拌降至室溫析晶，析晶時(shí)間控制2-3h,析晶完成將混合物在真空減壓下過(guò)濾，得到濾餅，烘干。

(5)濾餅加入乙醇水(乙醇質(zhì)量比例為15-20％，乙醇水的總重量為褪黑素粗品重量的3-4倍)升溫至60±5℃溶解，溶解后加入褪黑素粗品重量2％-4％的活性炭脫色50-60min,過(guò)濾掉活性炭，然后緩慢降溫至20℃(降溫速率1℃-2℃/min)，并保持1h，析出類白色晶體，收集并烘干得到純品褪黑素。