[發明專利]一種非索非那定掩味顆粒，包含其的掩味組合物和掩味制劑，以及制備方法和用途

在審

• 申請號: 202110496631.7
• 申請日: 2021-05-07
• 公開（公告）號: CN113197867A
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 馮婷婷;王雅蒙
• 申請（專利權）人: 濟川（上海）醫學科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/50;A61K31/445;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P11/08;A61P37/08
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種非索非那定掩味顆粒，包含其的掩味組合物和掩味制劑，以及制備方法和用途。具體而言，本發明的掩味顆粒包括含藥部分和包覆該含藥部分的掩味部分，其中含藥部分包括非索非那定或其藥用鹽、釋放阻滯劑、粘合劑和填充劑以及任選的崩解劑，掩味部分包括掩味聚合物、增塑劑和抗粘劑以及任選的潤滑劑和/或表面活性劑。該掩味顆粒以及基于其制得的掩味組合物和掩味制劑均可有效掩蓋非索非那定的苦味，并且避免其在體內釋放過快，提高了用藥安全性。另外，本發明的制備方法可避免現有的微膠囊特殊工藝(相分離、相誘導等)所帶來的不便，更有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及非索非那定掩味顆粒、基于該顆粒的掩味組合物、基于該組合物的掩味制劑以及上述產品的制備方法和用途。

背景技術

非索非那定(Fexofenadine)屬于第二代新型H1受體拮抗劑，是特非那定(Terfenadine) 的羧基化代謝物，其能夠選擇性地阻斷外周H1受體，具有良好的抗組胺作用，但無抗5- 羥色胺、抗膽堿和抗腎上腺素作用，因此沒有鎮靜作用及其他中樞神經系統作用，也不能通過血腦屏障。非索非那定適用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹以及與皮膚疾病相關的瘙癢癥(濕疹/皮炎、皮膚瘙癢、特應性皮炎)，與同類產品阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定等相比，具有良好的藥效作用和極低的毒副作用。

非索非那定最早于1996年在英國上市銷售，劑型為片劑，規格40mg。2000年在美國上市的劑型同樣為片劑，包含30mg、60mg、180mg等多種規格，2006年上市的劑型為口服混懸液。2014年在日本上市的劑型為干糖漿(干混懸劑)，商品名為艾來錠在這些已上市藥品中，口服混懸液和干混懸劑能夠有效掩蓋非索非那定本身的苦味，更適用于兒童服用，極大地改善了兒童用藥的順應性。

兒童對于苦味十分敏感，口服藥物在口腔中產生的苦味是其抵觸服藥或不按時、按量服藥的主要原因之一。掩味是解決上述問題的有效方法，其關鍵在于阻斷藥物與味蕾的接觸或干擾味蕾對藥物的感知。非索非那定的苦味較重，在進行口服固體制劑(特別是兒科制劑)開發時通常需要考慮掩味，而包衣就是一種常用的掩味手段。

另外，非索非那定屬于生物藥劑學分類系統(BCS)中的I類或III類藥物，在體內呈現吸收快、峰濃度高的藥代動力學特征。當開發新的適合兒童使用的口服固體劑型(如顆粒劑、干混懸劑等)時，相較于膠囊劑與片劑，這些劑型因在體內缺乏明顯的藥物崩解和釋放過程而容易導致溶出和吸收更加迅速，一定程度上將限制兒科用藥。在體內暴露量保持一致的前提下，若能適當減慢吸收速度，進而降低峰濃度，則可以提高該藥物的安全性。因此，有必要通過制劑手段來適當地減慢藥物在體內關鍵部位(如胃)的溶出速度，進而降低藥物抵達有效吸收部位(如小腸)的濃度，乃至最終的血藥濃度，從而在確保臨床用藥有效性的情況下，實現提高用藥安全性的目的。

CN102958515A是日本上市的鹽酸非索非那定干糖漿(干混懸劑)的相應制劑處方專利申請，其公開了一種包含掩味的立即釋放微膠囊的藥物組合物，其中的微膠囊包含非索非那定和一種水不溶性聚合物包衣，該微膠囊通過對非索非那定進行掩味預處理，然后通過相分離使水不溶性聚合物在活性成分顆粒周圍凝集，以形成微膠囊。但上述產品的生產工藝復雜，不僅需要對非索非那定進行掩味預處理(以環己烷為溶劑，聚乙烯為相誘導劑)，而且需要使用大量有機溶劑，環保壓力大，不易實現工業化；同時，作為掩味包衣材料的乙基纖維素在中性條件下(如唾液中)仍會有部分活性成分溶出，致使苦味溢出。

CN1592622A公開了一種含有非索非那定包衣顆粒的口溶性片劑，其不僅可以掩蔽苦味，同時允許活性成分在口服以后從包衣顆粒中快速釋放，進而被機體快速吸收。然而，上述制劑仍然存在活性成分釋放過快的問題，進而使血藥峰濃度過高，很可能誘發不良反應。此外，對于兒童以及老年患者而言，口崩片的服用便利性也不如顆粒組合物。

發明內容

發明要解決的問題