[發明專利]一種乙酸α-細辛醇酯與α-細辛醇的合成方法

有效

• 申請號: 202110491724.0
• 申請日: 2021-05-06
• 公開（公告）號: CN113248380B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 鄭曉暉;孫穎;白亞軍;張群正;王嗣昌;王世祥;趙曄;王珍;梁晶;白育軍;樊沛楠;王先梅
• 申請（專利權）人: 西北大學;西安石油大學;陜西鴻道生物分析科學技術研究院有限公司
• 主分類號: C07C69/21
• 分類號: C07C69/21;C07C67/293;C07C43/23;C07C41/01
• 代理公司: 西安恒泰知識產權代理事務所 61216
• 代理人: 史玫

本發明公開了乙酸α?細辛醇酯與α?細辛醇的合成方法。所公開的乙酸α?細辛醇酯合成方法包括：在鈀催化劑和配體存在條件下，1,2,4?三甲氧基苯在與乙酸烯丙酯反應生成乙酸α?細辛醇酯，所述配體選自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和煙酰甘氨酸中一種或兩種以上的組合。所公開的α?細辛醇的合成方法包括：在堿性條件下乙酸α?細辛醇酯水解得α?細辛醇。本發明具有原料簡單易得，原子經濟性與步驟經濟性高，產率高，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及的是一種可用于治療或預防癲癇疾病的藥物——乙酸α-細辛醇酯及α-細辛醇的合成方法；屬于藥物合成技術領域。

背景技術

α-細辛醇(α-asaronol)，化學名：反式-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯基-1-醇(E-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-ol)，也被稱為：反式-3'-羥基細辛腦(E-3'-hydroxyasarone)。

乙酸α-細辛醇酯是α-細辛醇一種酯化衍生物。藥理學研究表明，乙酸α-細辛醇酯對最大電驚厥誘發、戊四唑誘導的小鼠癲癇癥狀以及乳酸脫氫酶具有顯著的抑制作用(Letters in Drug DesignDiscovery,2020,17(7):891-904)。

中國專利(專利號：ZL 201410692696.9，專利號：ZL 201410699506.6)先后公開了一種由2,4,5-三甲氧基苯甲醛與丙二酸亞異丙酯(麥氏酸，meldrum's acid)、脂肪醇在吡啶與哌啶的催化下脫羧得到反式2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯，再經還原劑還原得到α-細辛醇的合成方法。共3步反應，總產率約為43％，其中硼氫化鈉還原2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯不徹底，氫化鋁鋰與二異丁基氫化鋁操作不方便，易于起火，反應溫度較低，對工業化生產α-細辛醇產生一定的安全隱患。此外，以1,2,4-三甲氧基苯為原料，經鹵代、Heck反應得到乙酸α-細辛醇酯，再經水解得到α-細辛醇，該方法原子經濟性較低。故α-細辛醇的化學合成仍有優化空間。

文獻(Letters in Drug DesignDiscovery,2020,17(7):891-904)報道了乙酸α-細辛醇酯通過α-細辛醇與乙酸酯化合成。該方法需要首先獲得α-細辛醇，故成本較高。

發明內容

針對現有技術的缺陷或不足，本發明提供了一種乙酸α-細辛醇酯和α-細辛醇的合成方法。

為此，本發明提供的乙酸α-細辛醇酯合成方法包括：在鈀催化劑和配體存在條件下，1,2,4-三甲氧基苯在與乙酸烯丙酯反應生成乙酸α-細辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)，所述配體選自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和煙酰甘氨酸中一種或兩種以上的組合。

可選的，所述反應(1)中的鈀催化劑選自四三苯基膦鈀、醋酸鈀、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃和二氯化鈀中的一種或兩種以上的組合。

可選的，所述1,2,4-三甲氧基苯與乙酸烯丙酯的物質的量比為1：(1～5)。

可選的，所述鈀催化劑與配體的物質的量比為1：(1～3)。

可選的，所述1,2,4-三甲氧基苯與催化劑的物質的量比為1：(0.1～1)。

進一步，所述在鈀催化劑、配體和氧化劑存在條件下進行，所述氧化劑選自氧氣、空氣或乙酸銀。

可選的，所述1,2,4-三甲氧基苯與氧化劑的物質的量比為1：(1～100)。

可選的，所述反應在50℃～100℃下進行。