[發明專利]一種負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統及其制備方法

在審

• 申請號: 202110489072.7
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113368056A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 李樺楠;孫廷宇;曾超;李婧男;黃楠;涂道月
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/14;A61K47/52;A61K49/22;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y20/00;B82Y40/00;C08G83/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 張博

本發明公開了一種負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統及其制備方法，包括如下步驟：(1)取巴諾蒽醌·二鹽酸鹽加入水中，攪拌均勻；(2)向步驟(1)的溶液中加入二氯化錳溶液，攪拌進行反應，再加入三乙胺，攪拌反應，以去除HCl；(3)將步驟(2)所得的反應液緩慢滴加至水中，攪拌進行反應，最后透析除去未配位的巴諾蒽醌，得到所述負載巴諾蒽醌的納米遞送系統。本發明通過金屬配位的方法直接將巴諾蒽醌與金屬錳離子構成金屬有機框架(MOFs)，制得負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統(AMMOFs)，AMMOFs在腫瘤細胞內涵體微酸性環境中可有效釋放藥物，具有造影成像、治療作用，載藥量高，且合成工藝簡單。

技術領域

本發明涉及腫瘤治療及納米藥物遞送技術領域，特別是涉及一種負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的頭號殺手。缺氧是大多數實體腫瘤的顯著特征，是腫瘤的發展和轉移、治療失敗的重要原因。針對腫瘤缺氧開展治療，已經成為研究腫瘤診療的新方向。目前最重要的一類以腫瘤缺氧為靶點的治療方式為缺氧激活前藥，如：巴諾蒽醌(Banox antrone,AQ4N)，替拉扎明(Tirapazamine,TPZ)等，該類藥物對缺氧細胞具有選擇性和高毒性，而對富氧區域如正常組織和細胞卻展示出低毒性，但單純給藥生物利用度低。納米遞送系統可有效提高其生物利用度，但目前所報道的納米遞送系統存在載藥量低、合成工藝復雜的缺陷。

Jiong Li等人研究的含有聚乙二醇(PEG)和聚己內酯(PLC)的三嵌段共聚物納米系統，可負載巴諾蒽醌(AQ4N)和葡萄糖氧化酶(GOD)[“Adv Healthc Mater”，(10):e1801627,(2019年)]，但合成工藝復雜，且AQ4N載藥量僅8.17％。Michael A.等人研究由巨噬細胞介導的缺氧激活前藥納米遞送系統[“Advanced Therapeutics”，第3卷第2期：1900162,(2019年)]能增強TPZ在實體腫瘤中的滲透和聚集，其載藥量為40.1％。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統AMMOFs及其制備方法，所述納米遞送系統通過金屬配位的方法直接將巴諾蒽醌與金屬錳離子構成金屬有機框架(Metal-Organic Frameworks,MOFs)，載藥量高，在腫瘤細胞內涵體微酸性環境中(pH＝5.0)可有效釋放藥物，且合成工藝簡單。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種負載巴諾蒽醌的無載體納米遞送系統的制備方法，包括如下步驟：

(1)取巴諾蒽醌·二鹽酸鹽(AQ4N·HCl)加入水中，攪拌溶解；

(2)向步驟(1)的溶液中逐滴滴加二氯化錳溶液，攪拌進行反應，再逐滴滴加三乙胺，攪拌反應，以去除HCl；

(3)將步驟(2)所得的反應液緩慢滴加至水中，攪拌進行反應，最后透析除去未配位的巴諾蒽醌，得到所述負載巴諾蒽醌的納米遞送系統。

進一步，所述步驟(1)、(2)中，巴諾蒽醌·二鹽酸鹽與二氯化錳的質量比為20-50:1，優選為20:1。

進一步，所述步驟(1)中，所述巴諾蒽醌·二鹽酸鹽的濃度為2mg/mL。進一步，所述步驟(1)中，攪拌時間為1-2h，優選為1h。

進一步，所述步驟(2)中，二氯化錳溶液的濃度為1mg/mL。

進一步，所述步驟(2)中，巴諾蒽醌·二鹽酸鹽與三乙胺的用量比為1：(0.22-0.23)(mg/mL)。

進一步，所述步驟(2)中，二氯化錳溶液加入后，繼續攪拌反應3-5h，優選為4h。

進一步，所述步驟(2)中，三乙胺加入后，繼續攪拌反應不低于8h。