[發明專利]一種負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202110489071.2
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113304159A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 李樺楠;孫廷宇;李婧男;曾超;黃楠;涂道月
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/02;A61K49/22;A61P35/00;B82Y5/00;A61K31/14
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 張博

本發明公開了一種負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑及其制備方法，包括如下步驟：(1)將巴諾蒽醌·二鹽酸鹽和鹽酸阿霉素溶于水中，并攪拌反應；(2)然后逐滴滴加二氯化錳溶液，攪拌反應，再逐滴滴加三乙胺，攪拌反應以去除HCl；(3)將步驟(2)得到的反應液緩慢滴加至水中，攪拌反應，最后透析除去未配位的巴諾蒽醌和阿霉素，得到所述納米診療劑。本發明利用納米診療劑為腫瘤組織靶向提供吸光物質巴諾蒽醌，實現腫瘤的光聲造影成像；利用金屬配位鍵對酸的響應特性，使抗癌藥物阿霉素和巴諾蒽醌能在腫瘤組織內有效釋放并協同治療，增強抗腫瘤效果。

技術領域

本發明涉及腫瘤納米診療技術領域，特別是涉及一種負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑及其制備方法。

背景技術

近年來，隨著納米醫學的快速發展，集診斷與治療為一體的多功能納米診療平臺在腫瘤的精準醫療與臨床應用中顯示出巨大的潛力。通過金屬有機框架(Metal-OrganicFrameworks,MOFs)結合抗腫瘤藥物可同時將成像和治療并入單個納米材料，具有診療一體功能，因此備受研究人員關注，但目前其臨床應用仍較局限。造成這一現象的主要原因在于現有MOFs治療腫瘤普遍存在下列問題：

1、現有MOFs存在單一載藥的問題，進入體內后難以高效殺滅生命力頑強的腫瘤細胞。Xue等人基于鐵配位中空聚多巴胺納米球設計合成了負載雙氫青蒿素的金屬有機框架DHA@HPDA-Fe[“Journal of Materials Chemistry B”，7卷16172-6180頁，(2019年)]，該系統粒徑較小，具有體內靶向性，但只負載雙氫青蒿素一種藥物，影響其療效。

2、現有MOFs存在功能單一的問題，Zhang Da等人制備一種可深度滲透的pH/NIR/缺氧激活銅基MOFs[“Advanced Science”，5卷1700648頁，(2018年)]，該系統雖然負載雙重藥物，但并沒有報道造影成像功能。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑(簡稱ADMOPs)及其制備方法，用于解決現有技術中MOFs功能單一、單一載藥療效欠佳的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將巴諾蒽醌·二鹽酸鹽(AQ4N·HCl)和鹽酸阿霉素(DOX·HCl)溶解于水中，攪拌進行反應；

(2)在步驟(1)所得反應液中逐滴滴加二氯化錳溶液，攪拌進行反應，再逐滴滴加三乙胺，攪拌反應，以去除HCl；

(3)將步驟(2)得到的反應液緩慢滴加至水中，攪拌進行反應，最后透析除去未配位的巴諾蒽醌和阿霉素，得到所述負載阿霉素/巴諾蒽醌的納米診療劑。

進一步，所述步驟(1)、(2)中，巴諾蒽醌·二鹽酸鹽、鹽酸阿霉素及二氯化錳的質量比為10-20:10-20:1，優選為10:10:1。

進一步，所述步驟(1)中，巴諾蒽醌·二鹽酸鹽和鹽酸阿霉素的濃度均為1mg/mL。

進一步，所述步驟(1)中，攪拌反應時間為1-2h，優選為1h。

進一步，所述步驟(2)中，二氯化錳溶液的濃度為1mg/mL。

進一步，所述步驟(1)、(2)中，巴諾蒽醌·二鹽酸鹽和鹽酸阿霉素的總量與三乙胺的用量比為1：(0.22-0.23)(mg/mL)。

進一步，所述步驟(2)中，二氯化錳溶液滴加完后，繼續攪拌反應3-5h，優選為4h。

進一步，所述步驟(2)中，三乙胺滴加完后，繼續攪拌反應不低于8h。

進一步，所述步驟(3)中，步驟(2)得到的反應液與水的體積用量比為1:4-6，優選為1:5。