[發(fā)明專(zhuān)利]一種雙核金屬銥配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110487798.7
• 申請(qǐng)日: 2021-05-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113150034B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃懷義;范中賢;李文清;鄭超凡;楊翰倫;莊詩(shī)昊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F15/00
• 分類(lèi)號(hào): C07F15/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 高冰

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及種一種雙核金屬銥配合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的式(I)所示的雙核環(huán)金屬化銥光敏劑在黑暗情況下對(duì)腫瘤細(xì)胞沒(méi)有毒性，但是在光照條件下對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制能力，對(duì)于研究高效低毒的抗腫瘤藥物具有重要的意義，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物，具有較大的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及種一種雙核金屬銥配合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2020全球最新癌癥數(shù)據(jù)(全球癌癥中心報(bào)告)，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，2020年全球癌癥死亡病例996萬(wàn)例。全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，取代肺癌，成為全球第一大癌。更值得注意的是，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例中，中國(guó)新發(fā)癌癥457萬(wàn)人，占全球23.7％，遠(yuǎn)超世界其他國(guó)家。盡管科學(xué)家們?cè)诎┌Y預(yù)防治療方面有了很深入的研究，但是全球癌癥的發(fā)病率和死亡率仍在不斷上升，癌癥仍是威脅人類(lèi)健康的重大疾病。

全球在腫瘤治療藥物的開(kāi)發(fā)上花費(fèi)巨大，臨床實(shí)驗(yàn)復(fù)雜性也在逐漸增加。惡性腫瘤的治療手段主要有手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療及免疫治療等，但目前應(yīng)用的治療手段仍存在療效欠佳、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等情況，最終治療效果較差導(dǎo)致不良結(jié)果。因此，如何讓高效治療腫瘤成為了亟待解決的重大難題。

作為腫瘤治療領(lǐng)域的一種新型治療手段，光動(dòng)力治療具有非侵入性、良好定域性、副作用少等有點(diǎn)，可以有效促進(jìn)患病組織的快速愈合并且降低長(zhǎng)期發(fā)病率。光動(dòng)力治療的基本原理是利用光激發(fā)聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的光敏劑，產(chǎn)生高毒性的活性氧，從而通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)光動(dòng)力治療還能激發(fā)局部的免疫反應(yīng)，降低腫瘤治愈后復(fù)發(fā)的可能性，獲得良好的治療效果。根據(jù)活性氧種類(lèi)和產(chǎn)生方式的不同，光動(dòng)力治療可分為I型(光致電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生氧自由基)和II型(能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧)。

光敏劑的光動(dòng)力活性強(qiáng)弱、光吸收特性?xún)?yōu)劣和暗毒性大小決定了光動(dòng)力治療的治療效率和生物安全性。金屬配合物由于其分子結(jié)構(gòu)具有良好的可塑性，在配體上引入活性基團(tuán)比較簡(jiǎn)易且性質(zhì)穩(wěn)定。且因銥配合物本身攜帶電荷的性質(zhì)使其具有較強(qiáng)的被細(xì)胞攝取的能力，開(kāi)發(fā)成光敏劑有著廣大的臨床應(yīng)用前景。目前在金屬銥配合物應(yīng)用于光動(dòng)力治療已經(jīng)有了較多的研究，但是目前已被研究開(kāi)發(fā)的銥配合物數(shù)量稀少，所采用的激發(fā)光大多為紫外光，對(duì)組織的穿透性差，且對(duì)健康組織的毒性較強(qiáng)，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步開(kāi)發(fā)暗毒性低、具有長(zhǎng)波長(zhǎng)光吸收的銥配合物供臨床選擇。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述不足，本發(fā)明提供一種雙核金屬銥配合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述雙核金屬銥配合物的制備方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述雙金屬銥配合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種雙核金屬銥配合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

簡(jiǎn)記為簡(jiǎn)記為Ir1。

本發(fā)明式(I)所示的雙核環(huán)金屬化銥光敏劑在無(wú)光照情況下，對(duì)人的正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞幾乎不表現(xiàn)毒性，但是在光照條件下對(duì)人肝癌細(xì)胞株(HepG2)表現(xiàn)有很強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制能力，表明本發(fā)明的光敏劑在作用上區(qū)別于一般銥配合物光敏劑，有暗毒性低而光毒性強(qiáng)的特點(diǎn)，在低毒性抗腫瘤藥物的研發(fā)上有重要意義。

所述雙核金屬銥配合物的制備方法，包括以下步驟：

S1.將對(duì)苯二甲醛和1-(吡啶-2-基)乙酮反應(yīng)得到4,4-(1,4-亞苯基)雙(2,2:6,2-四吡啶)；

S2.氯化銥(III)與4,4-(1,4-亞苯基)雙(2,2:6,2-四吡啶)反應(yīng)生成(Ir-tpy-Cl₃)₂；

S3.(Ir-tpy-Cl₃)₂再和2-苯基吡啶反應(yīng)即得；