[發(fā)明專利]近紅外熒光釕配合物及其在腫瘤光催化藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110487668.3
• 申請日: 2021-05-06
• 公開（公告）號: CN113201023B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃懷義;謝宇珍;范中賢;祝梓琳;魏思琪
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C09K11/06;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 高冰

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及種近紅外熒光釕配合物及其在腫瘤光催化藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明公開了近紅外熒光釕配合物，具有近紅外熒光，且較目前現(xiàn)有的大多數(shù)釕配合物在可見光區(qū)域的吸收峰紅移，對于宮頸癌(HeLa細(xì)胞)的光動力治療具有較強的療效，在光照情況下，IC50低至0.029μM，對人宮頸癌細(xì)胞株具有很強的生長抑制能力，其光動力治療指數(shù)(PI)高達(dá)353.931。并且在光照條件下可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，同時對NADH和NADPH均有光催化氧化作用。對于研究高效新型的抗腫瘤藥物具有重要的意義，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物，具有較大的應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及種近紅外熒光釕配合物及其在腫瘤光催化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于工業(yè)化、老齡化、城市化的加劇，以及生態(tài)環(huán)境惡化、生活方式改變、生物學(xué)和遺傳學(xué)因素的影響，惡性腫瘤的危險因素暴露頻率與水平均不斷增長，全世界惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均呈上升態(tài)勢，已成為嚴(yán)重威脅人類生命和社會發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)GLOBOCAN 2020顯示，全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1930萬例，死亡病例約1000萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7％，中國癌癥死亡人數(shù)300萬，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)30％，發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平。惡性腫瘤位居中國居民死亡原因的首位，癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國國民健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，根據(jù)國家癌癥中心最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，未來10年，中國的癌癥負(fù)擔(dān)可能還會繼續(xù)增加，防控形勢嚴(yán)峻。

當(dāng)前，惡性腫瘤治療的方式主要包括：手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫療法以及基因治療等。但是，手術(shù)治療存在無法徹底清除患者體內(nèi)的癌細(xì)胞的缺點；而化學(xué)療法和放射療法最大的問題為毒副作用大，對人體正常組織或者器官有較大影響。目前被認(rèn)為是具有良好靶向性的新型腫瘤治療方法——光動力治療逐漸在癌癥治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。光動力治療的作用原理是利用特定波長的光照射聚集在腫瘤部位的光敏劑激發(fā)能量轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生大量具有強氧化性的活性氧物質(zhì)，該物質(zhì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡(包括凋亡、壞死以及過度自噬等)，同時對病灶周邊正常組織影響小，以達(dá)到良好治療的效果。根據(jù)活性氧的種類和其產(chǎn)生方式，光動力治療可分為I型和II型兩種作用機制，I型機制中，激發(fā)態(tài)光敏劑將電子轉(zhuǎn)移到分子氧或其他電子受體，產(chǎn)生超氧化物陰離子和自由基；II型機制中，激發(fā)態(tài)光敏劑將電子能量轉(zhuǎn)移到基態(tài)分子氧產(chǎn)生單線態(tài)氧。

作為光動力療法治療效果的決定性因素，光敏劑的設(shè)計與合成一直是研究的重點。理想的光敏劑一般具有以下的特性：(1)純度高，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不被消耗或損壞，同時具有親水性和親脂性基團；(2)在無光條件下表現(xiàn)為高效低毒性；(3)具有精確的選擇靶向性；(4)有較高的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率；(5)在長波長區(qū)(600～850nm)具有較高的摩爾吸光系數(shù)；(6)方便合成且容易儲存，在光動力治療結(jié)束后，藥物可在體內(nèi)迅速代謝完全，不會對身體造成傷害[1]。因此研發(fā)能高效選擇性地殺死癌變細(xì)胞的光敏劑具有重大意義。

作為一種優(yōu)異的光敏劑，過渡金屬配合物具有突出的光物理和化學(xué)特性，其通常在可見光范圍有良好的單光子吸收，在近紅外范圍中有較高的雙光子吸收截面，并且有較高單線態(tài)氧產(chǎn)率。區(qū)別于大部分有色有機化合物，過渡金屬配合物不易光漂白，通常具有較高光穩(wěn)定性。而其中釕金屬配合物具有優(yōu)良的抗腫瘤活性，毒副作用小，而且容易代謝。2016年，Sherri McFarland等人研究的釕配合物(TLD1433)，成為了第一例進(jìn)入臨床I期試驗的用于腫瘤光動力治療的金屬配合物。因此，研究釕金屬配合物用于腫瘤光動力治療具有光明的臨床應(yīng)用前景。

還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活細(xì)胞中參與能量代謝的一種重要的氧化還原輔酶，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)也是分布在細(xì)胞質(zhì)中的一種非常重要的輔酶，NADH在三羧酸循環(huán)、線粒體電子傳遞鏈和糖酵解中起重要作用，而NADPH則參與細(xì)胞質(zhì)中的新陳代謝、脂質(zhì)合成、膽固醇合成、核酸合成和脂肪鏈的延長。二者都是細(xì)胞氧化防御系統(tǒng)中的主要細(xì)胞還原劑。在腫瘤細(xì)胞中選擇性的光誘導(dǎo)NADH/NADPH氧化，可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，改變線粒體膜電位，導(dǎo)致癌細(xì)胞的壞死和凋亡，這可作為腫瘤光動力治療的一種新思路。