[發明專利]CSE/H2S系統預防心肌肥大及藥物研制中的應用

在審

• 申請號: 202110486140.4
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113304168A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 賈靜;謝力;賈萌;侯艷娟;秦靜;何江波;劉樂江;陳偉偉;薛艷鳳
• 申請（專利權）人: 昆明學院
• 主分類號: A61K33/04
• 分類號: A61K33/04;A61P9/00
• 代理公司: 北京棘龍知識產權代理有限公司 11740
• 代理人: 李改平

本發明公開了CSE/H2S系統預防心肌肥大及藥物研制中的應用；揭示心肌肥大CSE表達和內源性H2S含量中的作用，從分子水平進一步闡明活化的CSE/H2S系統預防心肌肥大相關機制。闡明CSE/H2S系統對心肌肥大氧化應激的影響，進一步完善心肌肥大氧化應激機制。此研究對臨床預防心肌肥大或者研制預防或治療心肌肥大藥物中有重要作用。

技術領域

本發明屬于心肌細胞肥大預防機制研究領域，具體涉及CSE/H2S系統對于心肌細胞肥大的預防作用以及在心肌細胞肥大預防或治療藥物研制中的應用。

背景技術

Reactive oxygen species(ROS)是指化學性質活躍的含氧原子或原子團，包括超氧陰離子自由基(O-2)、過氧化氫(H2O2)、單線態氧、羥自由基(HO·)、烷過氧化自由基、脂過氧化自由基等。O-2是由細胞內NADPH(Nicotinamide-adenine dinucleotidephosphate)氧化酶或XO(Xanthine Oxidase)激活，NOS解偶聯，線粒體氧化磷酸化作用時電子的轉移和泄漏等因素形成的。ROS可活化心肌肥大中的多種信號激酶和轉導因素，在AngⅡ和α-腎上腺素所致的蛋白解偶聯肥大中起著重要的作用。而ROS的增多則是引起細胞凋亡的一個重要因素。NOXs(NADPH oxidases)產生O-2在心血管疾病的病理生理過程中起著重要的作用，NOXs家族成員包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4和NOX5五個成員。而NOXs家族中的NOX4則在心肌細胞線粒體中存在。有研究證實在心肌NOX4敲除的小鼠中，心臟的O-2產生會明顯減少，表明NOX4是心臟產生O-2的一個重要來源。同時也有研究證實心臟中NOX4的增加會引起心臟功能的異常，心肌纖維化，心肌細胞凋亡等一系列病理生理過程。更重要的是NADPH oxidases被認為是線粒體內ROS產生的一個重要來源。所以NOX4是心肌線粒體產生氧化應激的一個重要來源，而心肌線粒體產生氧化應激則導致心肌細胞肥大；

心肌細胞肥大是許多心臟病的病理表現之一，是心血管疾病發生率和死亡率明顯升高的危險因素，也是心功能不全和心律失常的重要病理基礎。在心血管組織，內源性H2S生成的是在催化酶和含硫氨基酸底物作用下完成，催化酶包括胱硫醚β合成酶(CBS)和胱硫醚―γ―裂解酶(CSE)，CSE主要存在血管組織；我們前期研究發現，外源性H2S通過抑制細胞凋亡而抑制心肌肥大，其機制與減少心肌線粒體活性氧的產生有關；而CSE/H2S系統是否參與心肌細胞肥大發生，迄今尚無報道。鑒此，我們將在前期工作的基礎上，揭示心肌肥大CSE表達和內源性H2S含量中的作用，從分子水平進一步闡明活化的CSE/H2S系統預防心肌肥大相關機制。闡明CSE/H2S系統對心肌肥大氧化應激的影響，進一步完善心肌肥大氧化應激機制。此研究對臨床預防心肌肥大或者研制預防或治療心肌肥大藥物中有重要作用。

發明內容

本發明在于針對心肌細胞肥大，為了說明心肌肥大與氧化應激密切相關，我們主要是從CSE/H2S系統可以改善氧化應激而預防心肌肥大；

CSE/H2S系統在預防心肌肥大以及預防藥物研制中的應用；

進一步的，所述H2S為內源性H2S，其是在胱硫醚―γ―裂解酶(CSE)為催化酶，含硫化合物為底物的作用下產生；

進一步的，所述的含硫氨基酸包括但不限于：半胱氨酸、甲硫氨酸、同型半胱氨酸、硫氫化鈉，可通過注射方式給藥；

進一步的，所述心肌肥大為心肌細胞體積增大，心肌纖維化，導致細胞凋亡；

進一步的，所述心肌肥大可在心肌細胞線粒體氧化應激反應后產生；

進一步的，所述氧化應激反應是心肌細胞線粒體中ROS(含氧原子或原子團)的過渡表達；導致心肌細胞氧化與抗氧化失衡；

進一步的，所述CSE/H2S系統使心肌細胞線粒體中ROS表達減弱，從而改善心肌細胞氧化應激反應，預防心肌肥大；