[發明專利]一種富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202110482040.4
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113185552A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 黃明強;李昌亮;鄒湘祁;謝明成;蔣迎香
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

本發明公開了一種富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：S1、將丙酚替諾福韋游離堿、氫氧化鋰水溶液和含氯有機溶劑混合發生兩相反應，得到反應液；S2、通過液相制備柱提取所述反應液中的目標產物，即得所述富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質。本發明方案利用丙酚替諾福韋游離堿在含有特定堿性物質的水溶液與有機溶劑的兩相體系中進行選擇性水解反應，得到目標化合物，目標化合物純度可達98％以上。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的制備方法。

背景技術

富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir Alafenamide Fumurate，TAF)是核苷酸類逆轉錄酶抑制劑替諾福韋(Tenofovir)的靶向前藥，由美國吉利德(Gilead Sciences)公司開發，商品名Vemlidy，于2016年11月在美國獲批上市，用于治療成年代償性肝病患者的慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，于2018年11月在國內獲批上市。TAF的化學名為N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯，(2E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)，其化學結構如下：

在合成TAF的過程中通常會伴隨著一些副產物的生成，如在富馬酸丙酚替諾福韋的降解實驗中發現：降解雜質N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](羥基)磷酰基]-L-丙氨酸(以下簡稱為“化合物I”)較易產生，這勢必影響TAF的藥品質量。因此，為更好地對富馬酸丙酚替諾福韋進行質量研究，得到該雜質的標準品具有重要意義。若能得到該雜質的標準品，進而用于富馬酸丙酚替諾福韋生產中雜質的定性及定量分析，從而提高富馬酸丙酚替諾福韋的質量標準，為安全用藥提供重要的指導意義。

目前，關于合成雜質化合物I標準品的相關現有技術較少，部分相關技術公開了如下制備路線：

上述合成路線采用另一雜質(以下簡稱“化合物II”)與三氟乙酸反應制備得到化合物I。然而，該方法目標產物化合物I在酸性條件下會繼續水解，與過量的三氟乙酸成鹽，導致雜質含量高，且后處理非常復雜；其次，其利用的原料化合物II并非常用中間體，還存在原料不易得到的缺陷。

因此，提供一種后處理操作簡便的制備富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質化合物Ⅰ標準品的方法十分重要。

本背景技術中所陳述內容并不代表承認其屬于已公開的現有技術。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的制備方法，該方法制得的產物后處理操作簡便。

根據本發明的一個方面，提出了一種富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的制備方法，制備方法包括如下步驟：

S1、將丙酚替諾福韋游離堿、氫氧化鋰水溶液和含氯有機溶劑混合發生兩相反應，得到反應液；

S2、通過液相制備柱提取反應液中的目標產物，即得到富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質；

其中，富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質的結構式如下：

根據本發明的一種優選的實施方式，至少具有以下有益效果：

1、本發明方案利用丙酚替諾福韋游離堿在氫氧化鋰水溶液與有機溶劑的兩相體系中進行選擇性水解反應，得到目標化合物，化合物純度可達98％以上；

2、本發明的原料簡單易得，反應條件易控，產物純度較高，后處理簡單，適合工業化生產富馬酸丙酚替諾福韋降解雜質化合物I，有利于合成富馬酸丙酚替諾福韋過程中對該雜質的檢測監控；