[發(fā)明專利]一種改性手性雙胍相轉移催化劑的工業(yè)化合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110481854.6
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113185500B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設計）人: 王楊;朱文昊;馮開瀛;陳俊豐
• 申請（專利權）人: 中新國際聯(lián)合研究院
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;B01J31/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 李盛洪

本發(fā)明公開了一種改性手性雙胍相轉移催化劑的工業(yè)化合成方法，其包括以下的步驟：S1、以化合物1、化合物2和TBAB為原料，得到化合物3；S2、同釜加入溶劑和硫光氣，得到高純度的化合物4；S3、同釜加入草酰氯，得到化合物5；S4、同釜加入哌嗪，通過胺化偶聯(lián)反應得到了化合物6粗品；S5、最后化合物6粗品經簡單水洗、萃取干燥濃縮、溶解其中的雜質，過濾后即可得到化合物6純品；本方法不僅強化了催化性能，同時還簡化了化合物6粗品的純化步驟，本方法采用一釜多步、連續(xù)投料的方式，避免操作人員和試劑重復接觸，提高了生產的穩(wěn)定性和安全性。

技術領域

本發(fā)明涉及手性雙胍相轉移催化劑的生產領域，特別是涉及一種改性手性雙胍相轉移催化劑的工業(yè)化合成方法。

背景技術

手性雙胍鹽離子對相轉移催化劑廣泛運用于各種有機不對稱催化領域，具有巨大的市場潛力。目前，在眾多手性雙胍鹽離子對相轉移催化劑中只有BG-I進行了工業(yè)級合成報道，手性雙胍鹽離子對相轉移催化劑BG-I不僅可以應用于不對稱硫醚氧化反應(Nat.Commun.,2016,7,13455)、不對稱雙羥化反應和碳基羥基化反應(J.Am.Chem.Soc.,2015,137,10677)和不對稱烷基化反應(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9935)，而且還可以應用神經類藥物阿莫達非尼的制備中(Nat.Commun.,2016,7,13455)。然而，目前BG-I的工業(yè)化制備成本較高，且在某些特定的反應中，BG-I存在催化效能低的缺點。

具體而言，通過縮短合成路線、改變純化方式，采用一釜多步的合成方法和打漿的純化方式，以20％的總收率得到手性雙胍鹽離子對相轉移催化劑BG-I，現(xiàn)有的BG-I合成技術采用一釜多步的合成方法和打漿的純化方式，雖然一定程度上簡化操作流程、降低合成成本，使BG-I的工業(yè)化合成成為現(xiàn)實。然而，就BG-I整條合成路線而言，該制備最后一步需要通過硅膠柱層析的方式純化，操作流程繁瑣且耗費溶劑巨大，最后一步純化成本占據(jù)了整條合成路線成本的30％以上，過高的制備成本可能會限制了其在工業(yè)上的進一步應用；另外，囿于BG-I的結構特點：芳環(huán)上的雙叔丁基為給電子基團，一定程度限制了整體電荷的分散性，弱化了陽離子與中心陰離子的結合能力，使其在某些催化條件下對映選擇性較低(ee50％)，削弱了該催化劑的工業(yè)化應用價值。鑒于手性雙胍鹽離子對相轉移催化劑巨大的應用潛力和目前BG-I合成中存在的各種問題，現(xiàn)有技術中的BG-I有待進一步改良。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中上述缺陷，提供了一種改性手性雙胍相轉移催化劑的工業(yè)化合成方法，其不僅強化了催化的性能，同時還簡化了純化步驟，降低了合成的成本。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種改性手性雙胍相轉移催化劑的工業(yè)化合成方法，其包括以下的步驟：

S1、向反應釜內加入化合物1、化合物2和TBAB(四丁基溴化銨)，進行胺烷基化反應，得到副產物和化合物3，進而經過簡單水洗將副產物分離，得到目標產物化合物3；

S2、無需對反應釜內的化合物3進行純化，緊接著同釜加入溶劑和硫光氣，進行硫羰基化反應，得到化合物4，進而對化合物4進行打漿純化處理；

S3、接著同釜加入草酰氯，得到化合物5；

S4、接著同釜加入哌嗪，通過胺化偶聯(lián)反應得到了化合物6粗品(改性手性雙胍相轉移催化劑)；

S5、最后化合物6粗品經過簡單水洗、萃取干燥濃縮、溶解其中的雜質，過濾后即可得到化合物6純品。

優(yōu)選的，步驟S1中進行胺烷基化反應之前還需加入乙腈和碳酸鉀。

優(yōu)選的，步驟S2中所述的溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選的，步驟S2中采用添加甲醇和二氯甲烷混合液對化合物4進行打漿純化處理。

優(yōu)選的，步驟S2中在對化合物4進行打漿純化處理之前還需對化合物4進行簡單水洗、萃取和干燥濃縮處理。