[發(fā)明專(zhuān)利]一種克林霉素磷酸酯注射液制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110481033.2
• 申請(qǐng)日: 2021-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113143856B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱旭偉;畢秀蓮;程立華;龍海東;劉杰;李雪珍;金莎虹;傅苗青
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東金城金素制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/7056;A61K47/02;A61K47/20;A61P31/04
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種克林霉素磷酸酯注射液制劑及其制備方法。所述克林霉素磷酸酯注射液制劑及其制備方法，包括：克林霉素磷酸酯130g～170g、硫代甘油0.3g～0.8g、氫氧化鈉8g～16g、注射用水定容至1000ml。硫代甘油具有抑菌劑作用，可代替原研制劑處方中的苯甲醇；同時(shí)，硫代甘油具有抗氧劑作用，采用硫代甘油可替代生產(chǎn)過(guò)程充氮，解決注射液西林瓶頂空過(guò)小充氮困難的問(wèn)題，從而提高產(chǎn)品穩(wěn)定性；該產(chǎn)品投料分多次加入克林霉素磷酸酯和氫氧化鈉，配液效率非常低，硫代甘油具有pH緩沖作用，可實(shí)現(xiàn)分次定量加入克林霉素磷酸酯和氫氧化鈉均能控制在目標(biāo)pH值范圍內(nèi)，提高了溶液穩(wěn)定性，并大大縮短了配液過(guò)程溶解時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種克林霉素磷酸酯注射液制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

克林霉素磷酸酯為7-氯-6，7，8-三脫氧-6-(1-甲基-反4丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫 代-L-蘇式-a-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氫磷酸酯，按無(wú)水物計(jì)算，含克林霉素(C₁₈H₃₃ClN₂O₅S) 不得少于77.0％。分子式：C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量：504.97。結(jié)構(gòu)式1如下：

克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無(wú)抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體迅速 水解為克林霉素而顯示其藥理活性。克林霉素磷酸酯分子結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，硫甲基，鹵素等 活性基團(tuán)，易發(fā)生水解，氧化，取代，消除，重排反應(yīng)。分子中含有硫原子，易被氧化產(chǎn)生 高價(jià)硫，或在酸性條件下磷酸酯鍵和硫甲基易水解。在堿性或受熱時(shí)化合物容易產(chǎn)生鹵素水 解和消除反應(yīng)，除此之外還會(huì)發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)。

從結(jié)構(gòu)式分析可知，該產(chǎn)品對(duì)熱敏感，不能耐受終端滅菌，只能采用過(guò)濾除菌工藝進(jìn)行 生產(chǎn)，為降低無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)，原研制劑在處方中增加了苯甲醇抑菌劑。因部分兒童使用含苯甲醇 的注射液肌肉注射后可出現(xiàn)“臀肌攣縮癥”。

從結(jié)構(gòu)式分析可知，該克林霉素磷酸酯對(duì)氧敏感，在穩(wěn)定性過(guò)程會(huì)產(chǎn)生氧化雜質(zhì)，對(duì)于 氧敏感產(chǎn)品而言，一般的處理措施是在配液過(guò)程充氮?dú)饣蛟诠嘌b階段充氮?dú)狻Ｔ谂湟哼^(guò)程充 氮，將藥液的溶解氧降低，但在過(guò)濾分裝后藥液溶解氧會(huì)上升，較難控制藥液中的溶解氧含 量；對(duì)于一般的注射液而言頂空非常小，在灌裝前后充氮，再到加塞軋蓋，仍無(wú)法控制較低 的殘氧水平。

同時(shí)，克林霉素磷酸酯原料藥溶解度為pH依賴(lài)性，配液過(guò)程需用較大量氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)藥液pH大于6.3以上原料藥才能充分溶解。專(zhuān)利CN109498564A中公布了：“按克林霉 素磷酸酯4.2g：20％氫氧化鈉溶液1ml的比例逐步加入”，發(fā)現(xiàn)藥液pH波動(dòng)較大，較難控制 在最佳pH范圍內(nèi)(6.3-6.8)，而導(dǎo)致雜質(zhì)F和雜質(zhì)E(雜質(zhì)F和雜質(zhì)E結(jié)構(gòu)式分別詳見(jiàn)式2和式3)增長(zhǎng)。

本發(fā)明旨在提供一種克林霉素磷酸酯注射液制劑及其制備方法，以解決以上問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為克服以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種克林霉素磷酸酯注射液制劑，可解決該產(chǎn)品不 能用于兒童肌肉注射問(wèn)題；同時(shí)可解決生產(chǎn)充氮不充分問(wèn)題，提高制劑穩(wěn)定性；同時(shí)可解決 生產(chǎn)效率低問(wèn)題，提高藥液穩(wěn)定性，降低了生產(chǎn)成本。其制備方法簡(jiǎn)單，可以工業(yè)化推廣應(yīng) 用。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種克林霉素磷酸酯注射液制劑，每1000ml注射液中，包括：

克林霉素磷酸酯130-170g、硫代甘油0.3-0.8g、氫氧化鈉8-16g。

優(yōu)選地，所述克林霉素磷酸酯注射液制劑，每1000ml注射液中，包括：