[發明專利]一種高效、穩定、安全的核磁共振成像造影劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110478317.6
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113413472A
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 張明;陳健文
• 申請（專利權）人: 修存醫藥技術開發（天津）有限責任公司
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/08
• 代理公司: 北京同輝知識產權代理事務所(普通合伙) 11357
• 代理人: 何靜

本發明屬于核磁共振造影劑領域，涉及一種T1增強核磁共振納米膠體造影劑，其可用作治療和診斷應用以及臨床和生物醫學研究應用，用于提高核磁共振病變組織與正常組織間的差別，增強信號對比度和提高軟組織圖像的分辨率，是一種高效、穩定、安全的核磁共振造影劑，基于Gd@Au核殼結構的納米膠體由Gd@Au組成造影部分，若干Gd原子被緊密包覆在Au外殼內，Au外殼上搭載水溶性高分子或其他功能性生物分子，其具有合成簡便，磁學/光學/藥學性質高度靈活可調控、用量小，對比效果好，安全性高的特點，在核磁共振成像領域具有廣闊的研究和應用前景。

技術領域

本發明屬于核磁共振造影劑領域，涉及一種T1增強核磁共振納米膠體造影劑，可用作治療和診斷應用以及臨床和生物醫學研究應用。

背景技術

核磁共振成像技術具有可向任意方位斷層掃描等技術靈活性，加以涵蓋質子密度、弛豫、化學位移等多參數特征以及高空間分辨率和高對比度無輻射、無損傷等優勢，普遍應用于臨床醫學，在臨床診斷上具有十分重要的作用。但某些組織和腫瘤的弛豫時間相互重疊，成像質量差，明暗對比不清晰，容易導致誤診。為了提高病變組織與正常組織間的差別，增強信號對比度和提高軟組織圖像的分辨率，需要攝入核磁共振成像造影劑。目前，核磁共振成像造影劑可以分為T1 型和T2型，其中，T1型因能增強給藥區域對比度而更具有診斷價值，是核磁共振成像造影劑的首選方案。

Gd元素因其具有穩定的電子組態和7個未成對電子，在減少水分子上氫核的自旋-晶格弛豫(T1弛豫)方面最為有效，但Gd是活潑的金屬元素，因其化學性質無法直接給藥，Gd³⁺離子組成的無機鹽攝入后在人體內產生腎源性系統性纖維化(NSF)反應，因而也無法直接應用?，F有基于Gd³⁺的造影劑，一般都是Gd³⁺的螯合物，在臨床應用中存在著用量大，對比效果不理想，且在一定化學環境下有解離并釋放Gd³⁺的風險?；诨瘜W合成的Gd@Au核殼結構納米膠體 (FGCA)，具有方法簡便，磁學/光學/藥學性質高度靈活可調控的特點。經過早期研究，其具有單顆粒弛豫率高，化學性質穩定，安全性高，用量較小等優勢，在核磁共振成像領域具有廣闊的研究和應用前景。

因此，發展一種用量小，對比效果好，安全性高的核磁共振成像造影劑是未來的發展趨勢。

發明內容

有鑒于背景技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種高效、穩定、安全的核磁共振造影劑。

本發明的目的是通過如下措施來達到，基于解決如上問題的考慮，本發明提供了基于Gd@Au核殼結構的納米膠體方案，其組成是，由 Gd@Au組成造影部分，若干Gd原子被緊密包覆在Au外殼內。Au 外殼上搭載水溶性高分子或其他功能性生物分子。

本發明提供了該Gd@Au的核殼結構，單個粒子包含的Gd原子數約達500個，每個Gd原子在400MHz磁場下也顯示出18mM^-1s^-1的T1弛豫率，所有的Gd原子都包含在金元素的外殼內。

再一方面，本發明提供了上述造影劑在使用中的穩定性及安全性驗證。實驗證明只有王水可以導致金元素保護外殼溶解，氧化Gd元素并釋放出Gd³⁺，在生理pH下，甚至一般強酸強堿性和氧化性條件下都保持穩定，不會釋放出Gd³⁺，提高了該造影劑的安全性。

除此以外，本發明提供了本類型的核磁共振成像造影劑，可根據不同功能需要，進行較大調整，具備靈活機動性。包括改變磁性金屬內核，以其他磁性金屬元素替換Gd；改變金元素外殼厚度來提高造影劑的靈敏性；以及金元素本身的SERS性質；也可以使用功能性生物大分子附著在金元素表面，為該造影劑賦予新的生物藥學功能。

與現有造影劑相比，本發明具備如下有益效果：

FGCA可作為一種高效、穩定、安全的核磁共振成像造影劑。

FGCA采取全化學合成，步驟簡單，質量可控。