[發明專利]氯胍在制備抗細菌藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110474630.2
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113082008A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 胡瑋;王川東;劉巳鈺;趙岳;賀文昕
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61K45/06;A61P31/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

本發明公開了一種氯胍及氯胍聯合抗菌藥物在制備抗細菌藥物中的應用。實驗證實氯胍單獨或者聯合其他抗生素藥物對浮游狀態和生物被膜狀態下的菌體細胞均具有較好的抗菌活性。氯胍能夠與多種類型的抗生素藥物產生協同活性，并降低細菌對抗生素藥物的敏感性。本發明所述的氯胍的應用進一步拓展了氯胍抗瘧原蟲以外的新適應癥，同時也為抗細菌感染的用藥方案提供了一種新的途徑，預示在預防和治療耐藥細菌感染中具有較好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及一種氯胍作為抗細菌藥物的用途，尤其涉及氯胍在制備抗細菌藥物中的應用，屬于抗細菌感染藥物制備技術領域。

背景技術

抗生素在作為治療細菌感染的首選后，拯救了無數人的生命，也因此延長了人類的平均壽命。但是，過度使用和濫用抗生素不可避免地導致了抗生素耐藥性的產生，大量廣譜抗生素的使用更是加速了病原菌的進化，其耐藥性逐漸增強。多重耐藥甚至是泛耐藥細菌的出現意味著人類未來極有可能會重回感染性疾病無藥可治的局面。目前，新型抗生素藥物研發薄弱，針對關鍵的耐藥菌很少有新產品能夠大幅改進現有治療現狀。不僅如此，新型藥物研發周期長，投入大，風險高，從體外細胞模型上獲得具有活性的先導化合物到最終走向臨床應用，需要經歷活性與藥效評價、靶向性與作用機制探索、毒性與安全性評價、代謝性能評價等等多層面的艱難考驗。因此僅靠研發新的治療藥物難以戰勝耐藥細菌感染所帶來的威脅。已經在臨床上應用的老藥由于其物化、藥代和安全性均有所保障，所以對老藥進行試驗以發現其新適應癥以及老藥的聯合使用被認為是短期內解決病原菌耐藥問題最為快捷和有效的策略之一。

胍類化合物具有強堿性、高穩定性和較好的生物活性，應用領域十分廣泛，并且其衍生物被廣泛地應用于醫藥、染料、炸藥、農用化學品、塑料生產以及生物技術等方面。

氯胍(Proguanil)又名N1-(4-氯苯基)-N5-異丙基雙胍；CHLORGUANIDE(PROGUANIL)，其分子式為C₁₁H₁₆ClN₅，結構式如下式所示：

氯胍是一種雙胍衍生物，因其能夠抑制二氫葉酸還原酶而對寄生蟲，尤其是對原發性紅細胞外期的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)和間日瘧原蟲(Plasmodiumvivax)具有較好的生物活性，是病因性預防的抗瘧疾藥。氯胍通常與阿托伐醌(Atovaquone)合用發揮協同作用，可阻止紅細胞內瘧原蟲的發育，且對血裂殖體和早期的配子體也具有較好的活性。以往對氯胍的研究均集中于對瘧疾的防治，而氯胍用于抗細菌感染和制備抗細菌藥物中的應用目前還未見報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明要解決的問題是提供一種氯胍在制備抗細菌藥物中的應用。

本發明所述氯胍在制備抗細菌藥物中的應用；其中，所述氯胍為各種形式的氯胍或其藥學上可接受的鹽，所述細菌為革蘭氏陰性細菌或者革蘭氏陽性細菌、或其組合，所述藥物的劑型是藥學上任何可接受的劑型。

上述應用中：所述革蘭氏陰性細菌或者革蘭氏陽性細菌優選是鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)ATCC 19606、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1、大腸桿菌(Escherichia coli)K12、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC12600、變形鏈球菌(Streptococcus mutans)UA159；所述氯胍通過抑制細菌浮游細胞的生長和生物被膜的形成實現抗細菌感染，其中氯胍的最小抑制濃度為512～2048mg/L；或者/和氯胍通過殺傷細菌浮游細胞及其成熟生物被膜中的細胞實現抗細菌感染，其中氯胍的最小殺傷濃度為512～2048mg/L。

本發明公開了一種含氯胍的抗細菌藥物，其特征在于：所述藥物含有治療有效量的氯胍和藥學上可接受的載體。