[發明專利]一種奧扎莫德中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202110462064.3
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113698319A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 資偉偉;胡標
• 申請（專利權）人: 偶極醫藥科技（徐州）有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/58;C07D271/06
• 代理公司: 南京禹為知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32272
• 代理人: 王曉東

本發明公開了一種奧扎莫德中間體的制備方法，其包括4?氰基茚肟的合成、N?(4?氰基?3H?茚?1?基)?乙酰胺的合成、N?(4?氰基茚滿?1?基)?乙酰胺的合成、(S)?1?氨基?2,3?二氫?1H?茚?4?甲腈的合成四個步驟，其具有原料易得且價格便宜、反應條件溫和、無危險中間體和不穩定中間體生成、手性選擇性好的優點。

技術領域

本發明涉及藥品生產技術領域，特別是涉及一種奧扎莫德中間體的制備方法。

背景技術

奧扎莫德，英文名為Ozanimod，化學名為5-[3-[(1S)-2,3-二氫-1-[(2-羥乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。奧扎莫德是美國Scripps研究所和美國Celgene公司聯合開發的一種治療多發性硬化癥(MS)及潰瘍性結腸炎的磷酸鞘氨醇1受體激動劑，主要用于多發性硬化癥、潰瘍性結腸炎和克羅恩病的治療。由于多發性硬化癥和潰瘍性結腸炎不但病程長、發病率高，而且需要長年用藥。可見，奧扎莫德市場容量巨大，前景可觀。

該藥物的結構如式所示：

(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈是合成奧扎莫德的關鍵中間體。

目前國內外對(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成工藝如下：

專利WO2016164180中關于(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成路線：第一步，4-溴茚酮在四乙氧基鈦催化下，與手性亞砜結合，不經過分離純化。第二步，在-78℃硼氫化鈉下，生產手性的胺，最后鹽酸掉除保護。該路線反應溫度非常低，不利于工業化生產，提高溫度會導致手性選擇性降低。

專利CN110256288：第一步，以4-氰基-1-茚酮為起始原料，于-20～0℃下與(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷和硼烷作用，加甲醇淬滅后旋干得到固體(R)-1-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。第二步，上步產物(R)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈與DPPA(疊氮磷酸二苯酯)和DBU(1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯)室溫作用，得到反應液(S)-1-疊氮-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。第三步，上述反應液 (S)-1-疊氮-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈與PPh3(三苯基膦)室溫作用，經鹽酸調pH 后，用乙酸乙酯萃取，水洗后，加入鹽酸乙酸乙酯溶液成鹽，得到目標產物。該路線雖然避免了超低溫反應，但原輔料危險性較高，不易運輸和儲存。反應過程中產生疊氮化物中間體，更不利于工業化生產。

目前對于奧扎莫德的制備中，存在著需要依靠中間產物的手性和使用危險原料的缺點，目前對于奧扎莫德的制備需要一種安全、不依賴手性物質產量高的制備方法。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例的技術方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動性的前提下，還可以根據這些附圖獲得其它的附圖。其中：

圖1為本發明實施例1、2、3、4中制得的4-氰基茚肟的核磁譜圖；

圖2為本發明實施例1、2、3、4中制得的4-氰基茚肟的核磁譜圖；

圖3為本發明實施例6、7、8、9中制得的N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰 胺的核磁譜圖；

圖4為本發明實施例6、7、8、9中制得的N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰 胺的核磁譜圖；

圖5為本發明實施例11、12、13、14、15、16中制得的N-(4-氰基茚滿-1- 基)-乙酰胺的質譜圖；