[發(fā)明專利]一種奧扎莫德中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110462064.3
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號(hào): CN113698319A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 資偉偉;胡標(biāo)
• 申請（專利權(quán)）人: 偶極醫(yī)藥科技（徐州）有限公司
• 主分類號(hào): C07C253/30
• 分類號(hào): C07C253/30;C07C255/58;C07D271/06
• 代理公司: 南京禹為知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32272
• 代理人: 王曉東

1.一種奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

4-氰基茚肟的合成：將鹽酸羥胺、醋酸鈉和甲醇加熱攪拌，然后加入4-氰基-1-茚酮，升溫至回流，保溫處理；減壓脫溶后，加入去離子水中，室溫下攪拌1h，過濾，去離子水沖淋濾餅，干燥后得到4-氰基茚肟；

N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成：投入4-氰基茚肟、碘化鉀、連二亞硫酸鈉、Fe(OAc)₂和二氯乙烷，攪拌混勻后，加入乙酸酐、乙酸，加熱后保溫，降至室溫后，調(diào)節(jié)pH為堿性，加乙酸乙酯萃取，隨后用飽和食鹽水鹽洗，然后用無水MgSO₄干燥，減壓脫溶后得到粗品，重結(jié)晶后得到N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺；

N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺的合成：在加壓釜中加入N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺、銠催化劑[Rh(COD)₂]BF₄和手性磷配體(S,S)-Me-BPE或者(S,S)-Me-Duphos和無水甲醇，隨后使用氫氣置換然后使用氫氣進(jìn)行加壓，保溫齙牙24h，過濾后，減壓駝絨得到N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺；

(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成：投入N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺和乙醇，加入濃鹽酸，升溫至回流，保溫12h。減壓脫溶，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液。分液，水相使用有機(jī)溶液膠黏性萃取，合并有機(jī)相，減壓脫溶得粗品。粗品通過乙酸乙酯/石油醚層析后得奧扎莫德中間體：(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。

所述制得奧扎莫德中間體的化學(xué)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述奧扎莫德中間體的制備流程為

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述4-氰基茚肟的合成中，加熱攪拌的加熱方式為水浴加熱，加熱攪拌的溫度保持在24℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成中，按照摩爾量的比，所述4-氰基茚肟：碘化鉀：連二亞硫酸鈉：Fe(OAc)₂：乙酸酐、乙酸＝60:25:120.61:2.87：123.42:179.85。

5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺的合成中，所述氫氣的置換次數(shù)為3次。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成中，按照質(zhì)量比，所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺：銠催化劑[Rh(COD)₂]BF₄：手性磷配體(S,S)-Me-BPE或者(S,S)-Me-Duphos＝10.4:4.2:21:0.5:12.6:10.8。

7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成中，按照質(zhì)量體積比，所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺：乙醇：濃鹽酸:乙酸乙酯：飽和碳酸氫鈉＝5g：100mL：100mL：100mL：50mL。

8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺的合成和(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成中，包括若干中手性化合物的生成，對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)＞90％。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺的合成和(S)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈的合成中包括手性中間產(chǎn)物的生成，手性化合物生成是，ee＞90％。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎莫德中間體的制備方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚滿-1-基)-乙酰胺的合成中，手性配體磷配體還包括手性binap、biphep，segphos，josiphos，duanphos，tangphos。