[發明專利]暗綠蒿素A-P及其藥物組合物與其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110461377.7
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113185562B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 陳紀軍;蘇麗花;馬云保;耿長安;李天澤;黃曉燕;胡敬;張雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/08;C07D493/10;C07D307/93;C07D303/48;C07C35/34;C07C29/76;C07C29/86;A61K31/7048;A61K31/365;A61K31/4025;A61K31/336;A61K31/047
• 代理公司: 昆明祥和知識產權代理有限公司 53114
• 代理人: 馬曉青

本發明提供結構式(I)所示16個新的愈創木烷倍半萜，暗綠蒿素A?P(1?16)及其制備方法和應用，含暗綠蒿素A?P(1?16)的藥物組合物及其應用，涉及藥物技術領域。暗綠蒿素A?P(1?16)對人肝癌細胞株HepG2和Huh7具有顯著的細胞毒活性，能夠與可藥用載體或賦型劑組成藥物組合物，能夠用于制備抗肝癌藥物。

技術領域：

本發明屬于藥物技術領域。具體地，涉及暗綠蒿素A-P(1-16),及其制備方法和應用，含暗綠蒿素A-P(1-16)的藥物組合物及其應用。

背景技術：

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其臨床特點是發病隱匿、進程快，惡性度高，且預后差，導致肝癌的死亡率高居全球所有癌癥的第二位。肝癌是一個全球性的健康問題，國際癌癥研究機構(IARC)最新資料表明，2018年全球肝癌新發人數超過84萬，因肝癌導致的死亡人數約為78萬。其中，約50％的肝癌新發病例發生在我國。當前，多種因素已被證實是肝癌發病的危險因素，主要包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精和黃曲霉毒素等。HCC給全球造成了極為沉重的疾病負擔，但不同地區發病模式差異較大。就全球而言，肝癌主要集中于非洲東部和東南亞各國。不發達地區肝癌的發病率與死亡率遠遠高出發達地區，且男性發病率與死亡率普遍高于女性。因此，肝癌的預防和治療已經成為全球極為關注的問題。

天然產物結構多樣，具有多種生物活性，毒性低，特別是一些化合物在抗腫瘤方面顯示了獨特的優勢。從天然產物中尋找新穎的活性分子是新藥開發的重要途徑。肝癌對人類健康構成嚴重威脅，死亡率高。多數直到中晚期才發現，因此存活率非常低。化學治療是肝癌的重要治療手段，但其表現出嚴重的心臟和腎臟毒性。而天然產物具有獨特的結構和低毒性，國內外越來越多地學者關注從天然產物中找尋抗肝癌活性成分。諸多藥用植物中含有抗癌活性先導化合物，紫杉醇是從太平洋紫杉(Taxus?brevifolia)樹皮中提取分離出來的，由于其具有較好的抗癌活性和獨特的抗癌機理，使其成為最具代表性的抗癌藥物之一；喜樹堿是從珙桐科落葉植物喜樹的種子或根皮中提出的一種生物堿，對多種動物腫瘤有抑制作用，與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與甘草酸單胺鹽合用，能降低毒性而不降低療效。因此，基于天然產物尋找新型、高效、低毒的抗肝癌藥物具有重要意義。目前臨床上用于治療肝癌患者的藥物有七個：索拉非尼(sorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、納武單抗(nivolumab)、帕姆單抗(pembrolizumab)、雷莫盧單抗(ramucirumab)，但也會出現惡心、頭痛、嘔吐、食欲減退等副作用。

蒿屬(Artemisia?L.)隸屬于菊科(Asteraceae)，為多年生草本植物，全世界380余種，我國有186種，44變種，特有種82種，遍布全國各地，尤其是西北、華北、東北及西南省區最多。該屬植物一些種為中醫藥及民間常用藥材，如黃花蒿(A.annua)、艾(A.argyi)、茵陳(A.capillaris)以及奇蒿(A.anomala)等，黃花蒿又叫青蒿，全草入藥，具有清熱涼血，退虛熱，解暑、抗瘧等功效；茵陳作為傳統中藥，具有清熱利濕、利膽退黃等功效，臨床上廣泛用于治療黃疸，肝炎等疾病；艾以葉入藥，習稱艾葉，艾葉具有散寒止痛，溫經止血的功效，奇蒿俗稱南劉寄奴，具有清熱、解讀、消炎、止痛等功效。青蒿素是從黃花蒿中得到的具有過氧橋的新型倍半萜內酯類化合物，其不僅具有較好的抗瘧活性，還具有較好的抗腫瘤活性；阿格拉賓為愈創木烷倍半萜，是該屬植物中另一個亮點分子，具有較好的抗癌活性。該屬植物因其廣泛的藥用，新穎、多樣的次生代謝產物及多種多樣的生物活性，越來越受到國內外學者的廣泛關注。

暗綠蒿(Artemisia?atrovirens)為菊科蒿屬多年生草本植物，其在《中國菊科藥用植物化學成分及開發利用》中收錄為具有醫療價值的藥用植物，廣泛分布于我國陜西、甘肅、安徽、浙江、江西、福建、河南、湖北、湖南、廣西以及云貴川等地。