[發明專利]谷胱甘肽刺激誘導聚集型復合金納米顆粒及其制備

有效

• 申請號: 202110459813.7
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113134084B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 張磊;莊偉;江志濤;施雯雯;沈晶晶;范曲立;黃維
• 申請（專利權）人: 南京郵電大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/60;A61K47/69;A61K49/22;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 王素琴

本發明公開一種谷胱甘肽刺激誘導聚集型復合金納米顆粒及其制備，該復合納米顆粒從內至外依次是金納米顆粒、聚多巴胺涂層和接枝的甲氧基封端胱胺化氨基聚乙二醇。復合顆粒的尺寸小，包覆的PDA涂層與長鏈的聚乙二醇使其具有良好的生物相容性，也減少了網狀內皮系統的吞噬，增加了其血液停留時間，在靜脈注入后可以高效富集到腫瘤區域；到達腫瘤細胞中后，腫瘤微環境中高濃度的還原型谷胱甘肽將復合納米顆粒中的二硫鍵還原為巰基斷裂，納米顆粒脫去聚乙二醇后打破了顆粒之間原有的靜電平衡，大的聚集體形成后將顆粒的LSPR轉移到近紅外光區域，增強其對近紅外光吸收能力，從而可以用于腫瘤的光聲成像與光熱治療。

技術領域

本發明屬于納米生物材料技術領域，具體涉及一種谷胱甘肽刺激誘導聚集型復合金納米顆粒及其制備。

背景技術

癌癥是一種因為細胞異常生成而引起的高致死率疾病，根據世界衛生組織的報告，在2015年因癌癥死亡的人數達到880萬。常見的癌癥治療手段是以藥物為基礎，輔以化療或放射治療，其目的都是為了殺死腫瘤細胞。然而長期的藥物治療會使患者對藥物產生耐藥性，治療效果會逐步變差，化療和放射療法會對病灶周圍健康組織產生同等的損害，這些傳統療法的副作用都較為明顯。

光熱療法是一種治療腫瘤的新方法，其具有很大的發展潛力。光熱治療法是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法，該方法普遍具有無毒無害，患者痛感少和治療時間短的優點。

光聲成像是光聲效應而興起的生物醫學成像方式，通過這種方式可以在沒有電離輻射的情況下，以高空間分辨率實時獲得有關病變組織的解刨、功能和分子含量信息。光聲成像具有很高的空間分辨率和很深的成像深度，與超聲成像相比其具有更好的組織對比度。

但是想要達到最佳的光熱治療和光聲成像效果，設計研發高效的光熱材料具有重要意義。

金納米粒子具有獨特的光學和表面等離子共振(SPR)特性，也具有比表面積大、生物相容性好等優勢性能，顆粒通過增強滲透性和滯留性富集到腫瘤中，通過被動靶向的方式到達腫瘤區域。金納米顆粒在可見光或近紅外光區域有強的光吸收，在相應波長激光照射下會釋放出大量的熱能。金納米粒子吸收的光比有機染料分子強數百萬倍，被吸收的光幾乎全部通過非輻射性質被轉換成熱來造成腫瘤的損傷。利用金納米顆粒表面等離子共振峰可以實現在可見光區域強吸收，用連續激光照射后。可以實現光熱治療。但是值得注意的一點是，對于皮下和深埋在組織內的腫瘤治療，近紅外光是必須的，因為其相比于可見光具有較強的穿透深度，而且這一區域對組織中的血紅蛋白和水分子吸收都很小，所以，作為光熱治療劑，金納米顆粒必須具有近紅外強吸收能力。

雖然金納米顆粒具有良好的可見光區域光聲成像與光熱治療效果，但在實體腫瘤治療時需要通過近紅外光去觸發光聲成像與光熱治療以達到高穿透深度的效果。而問題是，相比于大尺寸的納米粒子，小尺寸的金納米顆粒才更適用于靜脈注射到生物體內，因為其血液停留時間長，生物半衰期短；但是又只有大尺寸的金納米顆粒才表現出光聲成像與光熱治療所需的近紅外光強吸收能力，這就產生了一個矛盾，這個矛盾也是本領域目前首要要解決的重要問題之一，雖然近年來也提出了一些解決策略，但是實用、方便、易于功能化且能解決小尺寸金納米顆粒近紅外區吸收增強問題的策略還是未見報道。

中國專利CN 109528690 B公開一種雙響應的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯載藥微球及其制備方法，聚多巴胺包覆主要賦予了中空介孔硅獨特的谷胱甘肽響應性，接枝聚乙二醇后可提高納米微球的生物響應性和水溶性，改性后的中空介孔硅可達到靶向治療的目的。但是該方案主要還是要解決的藥物緩釋問題，希望通過藥物完成腫瘤的治療，并不能對腫瘤診斷產生有益效果也不能用于腫瘤的光熱治療中，該材料用于腫瘤治療時效果并不理想且會產生較強的毒副作用。

發明內容