[發明專利]一種左亞葉酸晶體的制備方法

有效

• 申請號: 202110459488.4
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113336757B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 陳圣志;薛亞軍;王華娟
• 申請（專利權）人: 南京海納醫藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

本發明涉及一種左亞葉酸晶體的制備方法，它包括以下步驟：(1)將無定形左亞葉酸加入至醇水混合溶劑中，在0～30℃的條件下攪拌分散均勻，得到左亞葉酸分散體；所述醇水混合溶劑為甲醇和/或乙醇與水的混合溶劑；(2)向步驟(1)中得到的左亞葉酸分散體中加入堿液，調節其pH值至3.9?4.6，然后在?20～35℃的條件下進行攪拌轉晶，轉晶后分離出固體，洗滌，干燥，得到左亞葉酸晶體。采用本發明的方法制備的左亞葉酸晶體的有關物質和熾灼殘渣完全滿足制備注射劑的質量要求，左亞葉酸晶體的穩定性高，收率和純度高，收率達到90％，純度達到99％，左亞葉酸晶體熾灼殘渣小于0.5％，適合大規模放大生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種左亞葉酸晶體的制備方法。

背景技術

葉酸是人體自身不能合成的維生素(維生素B9)，富含葉酸的食物在腸道吸收后，進入肝臟在二氫葉酸還原酶作用下轉變，變為體內轉移“一碳基團”四氫葉酸，其參與嘌呤和嘧啶的合成，因此，葉酸是人體蛋白質和細胞分裂的重要原料。

葉酸的穩定性：水、雌激素、磺胺藥劑、陽光、食品加工(特別是煮沸)、高溫和紫外線可造成葉酸溶液失去活性，葉酸的堿溶液容易被氧化，并且酸性溶液中對熱不穩定，因此，需要遮光，密封保存。葉酸不足時，抗體會不斷減少，抵抗力將逐漸減弱，除了影響造血細胞引起巨幼細胞貧血，也影響體細胞，如消化道粘膜細胞。

亞葉酸鈣是四氫葉酸甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內的活化形式，可為抗貧血藥，也是抗腫瘤的輔助用藥，具有對抗時酸拮抗劑(如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶等藥)毒性作用，結構如下式：

其中6位碳原子為手性碳原子，僅左旋體具有生物活性，其劑量是亞葉酸鈣的1/2，目前國內和國際上市的產品有亞葉酸鈣注射液和左亞葉酸鈣注射液，其中左旋亞葉酸鈣的制劑，其鈣鹽水溶性較小，不易制成高濃度的制劑，另一方面，血漿中過高的鈣離子濃度可能引起不必要的副作用，因而左旋亞葉酸鈣常常需要緩慢滴注，在用法用量上受到限制，因此將左旋亞葉酸制備成鈉鹽，具有良好的水溶性和生物相容性，左旋亞葉酸鈉的藥效和安全性明顯優于亞葉酸鈣和左旋亞葉酸鈣，在臨床應用上更有優勢。國外有美國惠氏公司和德國MEDAC公司上市左亞葉酸鈉注射液。

中國專利CN101229167A、中國專利CN101780084A和CN102743331A均報道以左亞葉酸為原料藥制備鈉鹽形式注射給藥制劑，所以原料藥左亞葉酸的質量對注射劑質量至關重要。而左亞葉酸穩定性與葉酸相似，美國專利US20080153849A1中闡述酸化制備出的左亞葉酸是無定型態，而無定形態的物質穩定性較差，需要在較為苛刻的條件下儲存，增加了使用成本，影響原料藥的貨架期，因此為提高左亞葉酸原料藥的穩定性，探索制備一種較為穩定的左亞葉酸結晶體非常必要，目前針對左亞葉酸的晶體制備研究的報道較少，美國專利US20120245177中公開了一種結晶性左亞葉酸的制備方法，并且提供了此種左亞葉酸晶體的XRD圖譜分析數據圖，此種晶型的左亞葉酸有如下特征峰(2θ值±0.2⁰)：14.4， 17.3，17.7，18.3，19.7，20.0，22.1，23.3，27.3。此種晶型的左亞葉酸晶體在加速和長期穩定性研究中表現較好，但是其提供的制備方法較為苛刻和繁瑣，不利于工業化生產。另外，由于左亞葉酸是制備成注射劑用于人體，對左亞葉酸原料藥要求更高，因此探索一種適用于工業化生產高質量的此種晶型的左亞葉酸晶體的制備方法尤為重要。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種通過無定形左亞葉酸進行攪拌轉晶的方式制備左亞葉酸晶體的方法，制備方法簡單，收率和純度高，適合大規模放大生產。

本發明的技術方案如下：

一種左亞葉酸晶體的制備方法，它包括以下步驟：

(1)將無定形左亞葉酸加入至醇水混合溶劑中，在0～30℃的條件下攪拌分散均勻，得到左亞葉酸分散體；其中，醇水混合溶劑為甲醇和/或乙醇與水的混合溶劑；