[發明專利]一種左亞葉酸晶體的制備方法

有效

• 申請號: 202110459488.4
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113336757B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 陳圣志;薛亞軍;王華娟
• 申請（專利權）人: 南京海納醫藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

1.一種左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：

（1）將無定形左亞葉酸加入至醇水混合溶劑中，在0~30℃的條件下攪拌分散均勻，得到左亞葉酸分散體；所述醇水混合溶劑為甲醇和/或乙醇與水的混合溶劑，其中，在所述醇水混合溶劑中甲醇和/或乙醇與水的體積比為1:3~5；

（2）向步驟（1）中得到的左亞葉酸分散體中加入堿液，調節其pH值至4.1-4.2，然后在-20~35℃的條件下進行攪拌轉晶，轉晶后分離出固體，洗滌，干燥，得到左亞葉酸晶體；所述堿液由堿土金屬的氫氧化物、醋酸鹽或碳酸鹽中的一種或幾種，與水和甲醇或乙醇的混合溶液配制而成。

2.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述左亞葉酸晶體具有如圖1所示的XRD圖譜。

3.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述無定形左亞葉酸與所述醇水混合溶劑的質量體積比為1:3~100 kg/L。

4.根據權利要求3所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述無定形左亞葉酸與所述醇水混合溶劑的質量體積比為1:4~50 kg/L。

5.根據權利要求3所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述無定形左亞葉酸與所述醇水混合溶劑的質量體積比為1:4.5~10 kg/L。

6.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，攪拌分散的溫度為0~15℃。

7.根據權利要求6所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，攪拌分散的溫度為0~5℃或5~10℃。

8.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿液的濃度為1%-50%。

9.根據權利要求8所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿液的濃度為5%-15%。

10.根據權利要求8或9所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿液由氫氧化鈉、醋酸鈉或碳酸鈉中的一種或幾種，與水和甲醇或乙醇的混合溶液配制而成。

11.根據權利要求10所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿液由氫氧化鈉與水和甲醇或乙醇的混合溶液配制而成，在所述堿液中甲醇或乙醇與水的體積比為1:1~6。

12.根據權利要求11所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿液由氫氧化鈉與水和甲醇或乙醇的混合溶液配制而成，在所述堿液中甲醇或乙醇與水的體積比為1:3~5。

13.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，攪拌轉晶的溫度為0~20℃；攪拌轉晶時選擇槳式攪拌，攪拌轉晶的時間為4-16小時。

14.根據權利要求13所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，攪拌轉晶的溫度為5~10℃；攪拌轉晶時選擇槳式攪拌，攪拌轉晶的時間為8-12小時。

15.根據權利要求1所述的左亞葉酸晶體的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，洗滌時，選擇的溶劑為水、甲醇或乙醇中的一種或幾種；干燥時，干燥方式選擇減壓凍干、真空干燥或鼓風烘干，干燥溫度為-20~30℃。