[發明專利]一種普利沙星關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202110458981.4
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113185533A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 陳志衛;徐藝鋮;袁其亮;陳寅鎬;王超
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江中欣氟材股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D215/56;C07C319/14;C07C323/56;C07C323/29;C07C67/00;C07C69/738
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述普利沙星關鍵中間體為式(I)所示的7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，其合成方法包括以下步驟：

(A)先在反應器中加入堿性物質A、碳酸二乙酯和甲苯，升溫至90～110℃，再滴加1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮(II)的甲苯溶液，滴加時間1～3小時；滴加完畢后繼續反應2～5小時，隨后冷卻至室溫，用質量濃度3～10％的稀鹽酸調節pH至中性，分層，水層用甲苯萃取，合并有機層，減壓濃縮回收部分甲苯，濃縮液靜置結晶，得到白色固體化合物(III)；

(B)將化合物(III)加入碳酸鉀、乙醇與二硫化碳的混合體系中，在20～50℃下滴加乙基化試劑，滴加時間0.5～2小時；滴加完畢后繼續反應2～5小時，隨后減壓濃縮回收乙醇，用質量濃度3～10％的稀鹽酸調節pH至中性，用鹵代烴溶劑萃取，分層，有機層減壓濃縮至干，得到橙紅色液體化合物(IV)；

(C)將化合物(IV)、氨化試劑和有機溶劑A混合，于80～120℃下攪拌反應1～4h后，減壓濃縮回收有機溶劑A，所得殘留物經甲苯重結晶，得到淡黃色固體化合物(V)；

(D)將化合物(V)與碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺混合，于80～130℃下攪拌反應1～5h后，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺，用質量濃度3～10％的稀鹽酸調節pH至中性，用鹵代烴溶劑萃取，合并有機層，減壓濃縮回收鹵代烴溶劑，所得殘留物經乙醇重結晶，得到白色固體化合物(VI)；

(E)將化合物(VI)加入乙酰氯和有機溶劑B中，于20～50℃下攪拌反應0.5～2h后，減壓濃縮回收部分有機溶劑B，濃縮液靜置結晶，得到白色固體化合物(VII)；

(F)將化合物(VII)加入氯代試劑和有機溶劑C中，于50～75℃下攪拌反應4～6h后，再加入乙酸鈉繼續反應6～10h，隨后減壓濃縮回收有機溶劑C，所得殘留物經甲醇重結晶，得到白色固體化合物(I)。

2.如權利要求1所述的一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(A)中，所述堿性物質A選自氫化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫中的至少一種，優選為氫化鈉；步驟(A)中減壓濃縮回收70～80％體積的甲苯后，濃縮液再靜置結晶。

3.如權利要求1所述的一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(A)中，所述1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮(II)與堿性物質A的物質的量之比為1.0:1.0～6.0，優選為1.0:1.5～3.0；所述1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮(II)與碳酸二乙酯的物質的量之比為1:1.0～3.0，優選為1:1.8～2.5。

4.如權利要求1所述的一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(B)中，所述乙基化試劑選自溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、磷酸三乙酯中的至少一種，優選為碘乙烷；所述化合物(III)與乙基化試劑的物質的量之比為1.0:2.0～4.0，優選為1.0:2.0～3.0；所述化合物(III)、碳酸鉀與二硫化碳的物質的量之比為1:2.0～3.0:1.0～3.0，優選為1.2.3～2.6:1.2～1.8；步驟(B)中所述鹵代烴溶劑為二氯甲烷。

5.如權利要求1所述的一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(C)中，所述氨化試劑選自醋酸銨、氯化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、氨水中的至少一種，優選為醋酸銨；所述化合物(IV)與氨化試劑的物質的量之比為1.0:1.0～3.0，優選1.0:1.0～2.0。

6.如權利要求1所述的一種普利沙星關鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(C)中，所述的有機溶劑A選自二甲基亞砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑，優選為二甲基亞砜；所述有機溶劑A的體積用量以化合物(IV)的質量計為3～20mL/g，優選5～15mL/g。