[發(fā)明專利]一種普利沙星關(guān)鍵中間體的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110458981.4
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113185533A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳志衛(wèi);徐藝鋮;袁其亮;陳寅鎬;王超
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江中欣氟材股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D215/56;C07C319/14;C07C323/56;C07C323/29;C07C67/00;C07C69/738
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發(fā)明公開了一種普利沙星關(guān)鍵中間體的合成方法，普利沙星關(guān)鍵中間體為7?氯?6?氟?1?甲基?4?氧代?1H，4H?[1,3]噻唑并[3,2?a]喹啉?3?羧酸乙酯(I)，其合成方法以1?(4?氯?2,5?二氟苯基)乙酮(II)為起始原料，通過克萊森縮合得到化合物(III)，化合物(III)進(jìn)行乙基化得到化合物(IV)，然后與氨化試劑反應(yīng)進(jìn)行氨解后，再于碳酸鉀作用下反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)得到化合物(VI)，化合物(VI)再用乙酰氯進(jìn)行羥基保護(hù)得到化合物(VII)，然后與氯代試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)后，再于乙酸鈉作用下反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)得到中間體目標(biāo)產(chǎn)物；本發(fā)明的合成方法具有工藝簡單、操作簡便、反應(yīng)條件溫和，同時避免了有毒有害試劑的使用，減少環(huán)境污染，總收率較高等特點，因而有較大的實施價值和社會經(jīng)濟(jì)效益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別是以1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙酮為起始原料制備普利沙星關(guān)鍵中間體7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的新方法。

背景技術(shù)

普利沙星(Prulifloxacin，簡稱PUFX)是由日本新藥公司和明治制果公司聯(lián)合研發(fā)的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物。于2002年7月31日批準(zhǔn)在日本上市。藥物作用機(jī)制以細(xì)菌的DNA為靶點，通過阻斷DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，使細(xì)菌DNA不能形成超螺旋體，進(jìn)一步對染色體造成不可逆的損傷，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞無法分裂繁殖。毒理資料顯示，普利沙星口服給藥，小鼠、大鼠和比格犬的粗略半數(shù)致死劑量不低于5000mg/kg。無明顯的生殖毒性、致突變毒性和光照毒性。普利沙星最大的特點在于它副作用極少，幾乎沒有其他氟喹諾酮類藥物常見的光毒性、肝臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，是第四代氟喹諾酮類藥物中具有極好的安全性特征的品種。所以其關(guān)鍵中間體7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法不僅具有理論研究價值，而且具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。因而愈來愈受到各國的重視,成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。

普利沙星關(guān)鍵中間體7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(I)結(jié)構(gòu)式如下所示：

現(xiàn)有技術(shù)中，7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(I)的主要合成方法如下：

1)CN 1478781 A報道了以3-氯-4-氟苯胺為原料，先在Et3N存在下與CS2加成與ClCO2Et反應(yīng)得硫代異氰酸酯，在KOH存在下與丙二酸二乙酯反應(yīng)，經(jīng)巰基保護(hù)后在二苯醚中加熱環(huán)合，后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時脫保護(hù)基得到7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中間體。合成路線如下：

此路線共八步，其中第二步用到了氯乙酰乙酸乙酯等有毒有害試劑，并且反應(yīng)操作復(fù)雜，同時第五步和第七步反應(yīng)采用了柱層析法分離純化，增加了生產(chǎn)成本。

2)CN 101070327A報道了以3-氯-4-氟苯異硫氰酸酯為原料，在KOH存在下與丙二酸二乙酯反應(yīng)得硫醇鉀鹽,經(jīng)巰基保護(hù)后在二甲苯中加熱環(huán)合，后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時脫保護(hù)基得到7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中間體。合成路線如下：

此路線共六步，其中第二步用到了硫酸二乙酯等有毒有害試劑，并且反應(yīng)操作較為復(fù)雜，同時第五步反應(yīng)采用了柱層析法分離純化，增加了生產(chǎn)的成本。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種無毒無害、操作簡單、反應(yīng)條件溫和的普利沙星關(guān)鍵中間體7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成新方法。