[發明專利]基于多孔材料催化的殼聚糖修飾環糊精復合物的制備方法

在審

• 申請號: 202110458071.6
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113121831A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 張海英
• 申請（專利權）人: 張海英
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;B01J21/08;B01J29/40;B01J31/04
• 代理公司: 金華大器專利代理事務所(特殊普通合伙) 33345
• 代理人: 童健

本發明公開了一種高效率的環糊精接枝殼聚糖復合物制備方法，其借助酸化處理的多孔材料作為催化劑，所述多孔材料選自沸石分子篩或二氧化硅顆粒，在35?50℃，壓力0.1?0.2MPa下反應4?6h；得到CD?CS復合物。

技術領域

本發明涉及一種高分子材料化合物的合成方法，具體地涉及一種殼聚糖交聯環糊精的制備方法，屬于有機合成合成領域。

背景技術

本領域熟知，在眼科材料尤其是滴眼液中，多糖分子例如殼聚糖與環糊精及其衍生物（通常為羧基或氨基修飾的衍生物）通過交聯結合后，具有可以控制釋放速度，降低代謝速度，提高穩定性等作用。尤其是提高藥物眼表滯留時間、增加緩釋性能，是十分有益的技術效果。

天然多糖類聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，可以作為有效的藥物或載體。然而，天然多糖具有水溶性較差的問題。

在多糖分子中，最為常見的是殼聚糖(chitosan, CS，化學名為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖)，是甲殼素(chitin，聚-2-乙酰-氨基-β(1，4)-D-葡萄糖)的脫乙酰基產物殼。殼聚糖是一種高分子氨基多糖，具有良好的生物相容性和可生物降解等特點，還具有廣譜抗菌活性和消炎等作用，在醫學領域應用廣泛，在滴眼劑中常用作增稠劑。其分子鏈上具有豐富的羥基和氨基，易于發生化學反應。被廣泛用于生物大分子藥物給藥體系中。

但是殼聚糖不溶于水和一般有機試劑，只有在醋酸等酸性溶液中才能被溶解。盡管殼聚糖具有生物相容性好，且能被生物降解，適合作為藥物的控緩釋載體，但是難以直接用于眼科領域，通常需要對其進行修飾形成復合物，例如形成共價鍵的復合物。由于殼聚糖具有帶陽離子的氨基，因此可以借助酰胺化反應與其他分子進行交聯。

天然環糊精(cyclodextrin，CD)是一種環狀低聚糖，其葡萄糖基通過α-1 ,4糖苷鍵連接組成于類似漏斗狀的結構，漏斗的狹窄開口處和寬口處分均連接著羥基，漏斗空腔內部排列著來自C-3和C-5碳原子的CH基及糖苷鍵中的氧原子。環糊精可在淀粉酶的作用下分離得到，來源廣泛，具有無毒和可生物降解等性能，廣泛應用在藥物制劑中，例如α-環糊精（α-CD）、β-環糊精（β-CD）和γ-環糊精（γ-CD），其中應用最廣的是β-環糊精。環糊精及其衍生物可以增加藥物的水溶性、提高穩定性、生物利用度、促進藥物吸收等效果。CS和CD都是FDA批準的藥物材料。

因環糊精具有內腔疏水外腔親水的特性，這種結構允許環糊精包埋客體分子并形成復合物。因此，現有技術中將殼聚糖和環糊精或其衍生物進行交聯修飾，得到復合物應用到眼用制劑中。

但是，由于環糊精與殼聚糖的交聯屬于酰胺化反應，本領域周知，在含水量較高的前提下酰胺化反應效率極低，即使在反應促進劑例如EDC和/或NHS存下，通常仍需要反應24h以上。因此，有必要提供一種具有高效率的環糊精與殼聚糖的交聯方法。

發明內容

為了克服現有技術缺陷，本發明提供了一種高效率的環糊精接枝殼聚糖復合物制備方法。

為了實現上述目的，本發明提供一種在多孔材料催化體系下制備環糊精接枝殼聚糖復合物的方法，該方法包括以下步驟：

(1)制備酸化處理的多孔材料作為催化劑，所述多孔材料選自沸石分子篩或二氧化硅顆粒；

(2)在配有磁力攪拌棒的反應器中，將羧基化或羧甲基化的環糊精衍生物溶于去離子水，加入EDC 和縮合促進劑（優選選自PyBOP或HBTU），在室溫下攪拌反應15-60min以活化環糊精的羧基；

將殼聚糖用醋酸溶液進行溶解得到殼聚糖溶液，與上述活化的環糊精溶液混合，攪拌下加入適量冰醋酸調節pH（優選pH3-4）；然后加入表面酸化處理的多孔材料作為催化劑，室溫下超聲預處理30-60min；超聲處理后密閉反應釜，氮氣置換反應氣氛，溫度升溫至35-50℃，壓力調整至0.1-0.2MPa，持續攪拌反應4-6h；反應完畢后過濾除去固體，將產物溶液濃縮透析，離心，真空冷凍干燥，得到CD-CS復合物。