[發(fā)明專利]一種多層復(fù)合栓塞微球

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110457114.9
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113230231B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝輝;王君簫;王華明;田圣濤
• 申請（專利權(quán)）人: 謝輝
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K47/36;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤捷智誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11831
• 代理人: 安利霞

本發(fā)明涉及一種多層復(fù)合栓塞微球，其由多層微球組成，所述多層復(fù)合栓塞微球由內(nèi)到外依次為：PLGA核殼載藥微球、包裹PLGA核殼載藥微球的改性海藻酸鈉微球、包裹改性海藻酸鈉層的羧甲基殼聚糖微球、包在羧甲基殼聚糖微球外的海藻酸鈉層組成。通過多層載藥及海藻酸鈉的改性設(shè)計，制備的微球不僅可以長時間穩(wěn)定均勻釋藥，實現(xiàn)整個栓塞周期內(nèi)的有效化療，而且可以負載不同的藥物實現(xiàn)藥物按順序釋放，降低毒副作用并實現(xiàn)藥物協(xié)同作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多層復(fù)合栓塞微球。通過多層載藥及海藻酸鈉的改性設(shè)計，制備的微球不僅可以長時間穩(wěn)定均勻釋藥，實現(xiàn)整個栓塞周期內(nèi)的有效化療，而且可以負載不同的藥物實現(xiàn)藥物按順序釋放，降低毒副作用并實現(xiàn)藥物協(xié)同作用。

背景技術(shù)

腫瘤介入治療是惡性腫瘤治療的主要方法之一，也是非手術(shù)治療腫瘤的主要手段。介入治療方法在技術(shù)上融合了醫(yī)學(xué)影像和臨床治療等多種學(xué)科，具有簡便、安全、微創(chuàng)以及治療后并發(fā)癥少的特點，已成為腫瘤介入治療最重要的技術(shù)之一。

微球和不規(guī)則的栓塞顆粒相比，具有更好的栓塞效果，是目前研究最多，應(yīng)用最廣的栓塞劑。腫瘤組織在栓塞后易生成新的側(cè)枝循環(huán)，需要二次或多次栓塞以達到有效治療的目的，而非降解的微球影響二次栓塞的治療。理想的可生物降解的栓塞微球可以人為控制其降解時間降解后血管再通，可進行多次反復(fù)栓塞治療，能在體內(nèi)相關(guān)酶作用下逐漸降解，緩慢釋放藥物，具有良好的生物相容性，不會引發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)。但目前已上市的可降解微球極少，研究比較成熟的可降解栓塞微球主要有海藻酸鈉和明膠材料，其中海藻酸鈉是一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性和安全性。其在體內(nèi)逐漸降解為古羅糖醛酸和甘露糖醛酸，隨尿液排出體外，是一種優(yōu)異的可降解微球的基體材料，但已在臨床應(yīng)用的海藻酸鈉微球存在載藥量低，無藥物緩釋效果的問題，中國專利申請?zhí)枮镃N201610188793.3及中國專利CN202010352195.1公開了改性海藻酸鈉微球，引入磺酸基后，海藻酸鈉載藥量提高，使藥物釋放時間延長。但是另一方面，臨床使用的海藻酸鈉微球、PVA載藥微球負載藥物的機理是利用微球帶負電的磺酸基團與藥物中帶正電NH₄⁺的正負電相互作用載藥和緩釋，現(xiàn)有技術(shù)的微球可負載的藥物多為帶正電荷的抗腫瘤藥物，如阿霉素、順鉑等，而對不含有NH₄⁺的抗腫瘤藥物，TKI類藥物大多不含有正電NH₄⁺，另外，目前臨床載藥是通過將藥物溶解于生理鹽水或無菌注射用水(pH5-7)中與微球混合載藥，TKI類藥物如吉非替尼在pH5-7中是非水溶性的，因此，如靶向TKI類藥物實現(xiàn)緩釋的栓塞微球鮮有報道。

專利CN 107715169 A公開了一種載含紫杉醇的PLGA納米微球的海藻酸鈉復(fù)合栓塞微球及其制備方法，其中載藥PLGA微球采用乳化法制備，藥物包封率低，且只負載一種藥物。專利CN 102670611 B公開了一種含抗結(jié)核藥物三聯(lián)復(fù)方微球血管靶向栓塞緩釋劑及其制備方法和應(yīng)用，該技術(shù)將三種藥物溶液和載體溶液混合后采用高壓靜電液滴的方式，制得抗結(jié)核藥物微球。該技術(shù)中藥物與微球為物理混合，緩釋時間短，且三種藥物同時釋放。而在腫瘤的治療中，為了充分發(fā)揮藥物的協(xié)同作用、同時降低藥物的毒性反應(yīng)，通常采用聯(lián)合化療的方法，但是聯(lián)合化療中不同藥物的用藥順序?qū)Ο熜в休^大的影響，如《腫瘤聯(lián)合化療中喜樹堿類藥物用藥順序研究進展》和《我院2015—2016年抗腫瘤藥物醫(yī)囑點評分析》中均提到了多種抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥順序?qū)Ο熜в泻艽笥绊憽?/p>

現(xiàn)有微球技術(shù)大多只能負載一種藥物，因此亟需一種具有可同時負載多種抗腫瘤藥物、針對不同藥物可控緩釋速率不同，且可負載靶向TKI類的可控降解的靶向栓塞微球。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)單一載藥、不能順序釋放多種藥物、藥物緩釋速度快、降解周期長等缺點，本發(fā)明通過微球復(fù)合緩釋技術(shù)、多層微球復(fù)合技術(shù)、并輔以海藻酸鈉改性技術(shù)制備一種多層雙重復(fù)合微球。