[發明專利]一種多層復合栓塞微球

有效

• 申請號: 202110457114.9
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113230231B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 謝輝;王君簫;王華明;田圣濤
• 申請（專利權）人: 謝輝
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K47/36;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤捷智誠知識產權代理事務所(普通合伙) 11831
• 代理人: 安利霞

1.一種多層復合栓塞微球，其特征在于，其由多層微球組成，所述多層復合栓塞微球由內到外依次為：PLGA核殼載藥微球、包裹PLGA核殼載藥微球的改性海藻酸鈉微球、包裹改性海藻酸鈉層的羧甲基殼聚糖微球、包在羧甲基殼聚糖微球外的海藻酸鈉層組成；其中，所述改性海藻酸鈉為磺酸化的海藻酸鈉。

2.根據權利要求1所述的多層復合栓塞微球，其特征在于，所述的多層微球粒徑為50-100μm、100-300μm或300-500μm。

3.根據權利要求1所述的多層復合栓塞微球，其特征在于，海藻酸鈉粘度為15-300mpa·s，磺化度為20-60％，羧甲基殼聚糖粘度10-30mpa·s，PLGA粘度0.05-0.55dL/g，乙交酯含量為45-55％。

4.根據權利要求1所述的多層復合栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球所負載的藥物選自：吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼、阿法替尼、達可替尼、凡德他尼、來那替尼、奧希替尼和PF-06747775(Mavelertinib)、表柔比星、雷替曲塞、吉西他賓、紫杉醇、博來霉素、奧沙利鉑、阿霉素、伊立替康、拓撲替康、羥基喜樹堿、順鉑、卡鉑、草酸鉑中的一種或多種。

5.一種權利要求1-4中任意一項所述的多層復合栓塞微球的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為電噴霧法、靜電液滴法、微流控法、乳化法中的一種。

6.一種權利要求1-4中任意一項所述的多層復合栓塞微球的制備方法，其特征在于，其包含PLGA載藥微球的制備：

1)配制質量體積分數為1％～5％的PLGA的四氫呋喃或二氯甲烷溶液100ml；

2)將藥物加入相應有機溶劑中攪拌均勻，配制溶液；

3)將PLGA溶液置于靜電液滴設備同軸外套管的進樣裝置中，將藥物溶液置于靜電液滴設備同軸內套管的進樣裝置中，電壓為6～30kv，同軸套管內噴頭的內徑為0.06mm、外噴頭內徑0.2mm，調節進樣速度為0.2～8mL/h，環形電圈置于噴頭下方2cm處，將裝有乙醇-水的接收器置于噴頭正下方10cm處收集微球，并用水沖洗微球3-5遍，其中乙醇-水的比例為9:1。

7.根據權利要求6所述的多層復合栓塞微球的制備方法，其特征在于：還包括海藻酸鈉的磺化：將海藻酸鈉分散于二氯甲烷溶劑中，在冰浴下攪拌分散10～15min，取氯磺酸分散于二氯甲烷中，將二者混合均勻，在保持攪拌的情況下，用恒壓滴液漏斗將氯磺酸的稀釋液緩緩滴入燒瓶中，滴加完畢后，將燒瓶置于5-10℃溫度的水浴中，恒溫攪拌；反應結束后，減壓過濾，回收溶劑，得到粗產品；將粗產品加入溶解，用氫氧化鈉溶液調節至中性，將產品溶液，透析18-30h，然后用無水乙醇析出沉淀，將沉淀低溫干燥得到精制品，即磺酸化海藻酸鈉。

8.根據權利要求7所述的多層復合栓塞微球的制備方法，其特征在于，海藻酸鈉磺化改性所用磺化劑為亞硫酸鹽、氯磺酸、濃硫酸中的一種或多種。