[發明專利]一種雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥的合成與應用

有效

• 申請號: 202110451321.3
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113173940B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 黃靜;李國瑞;黃佩玲;楊軼
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61P35/00;C07D405/04
• 代理公司: 長沙大珂知識產權代理事務所(普通合伙) 43236
• 代理人: 伍志祥

本發明公開了一種雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥及其合成方法和應用，所述抗黑色素瘤前藥的結構式為其中R₁為或n為1?6，R為香豆素取代基或三苯基膦取代基。本發明的雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥能夠被過氧化氫和酪氨酸酶級聯激活，生成鄰醌結構的產物，其中前藥僅能夠在黑色素瘤細胞內被激活生成藥物活性中心對線粒體造成損傷，誘導線粒體功能障礙，發揮抗癌功效，而對其他細胞毒性很小，最大程度的減少了傳統抗癌藥物的毒副作用。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥及其合成方法和應用，其對于黑色素瘤細胞具有顯著的抑癌效果。

背景技術

癌癥治療一直是當今社會的主要問題，但是傳統的抗癌化療藥物由于對癌細胞的非選擇性，給患者帶來了不可忽略的副作用，因此前藥的開發就顯得尤為重要。在前藥分子的設計過程中，其中最基礎的就是小分子前藥的設計，由于小分子結構簡單，易吸收等特點受到科學家的青睞，因此可設計被僅在腫瘤環境中高表達的活性分子激活的前藥。一般而言，前藥激活策略有兩種類型：通過腫瘤環境相對于正常細胞中特異性存在的生物因子，如，利用高活性氧(ROS)、低pH、高谷胱甘肽(GSH)等激活的藥物活性因子釋放的策略和依靠腫瘤環境中高表達的酶釋放活性藥物的策略。

黑色素瘤是一種惡性腫瘤，具有擴散性強、致死率高等特點。由于傳統的抗癌化療藥物對癌細胞的非選擇性所造成的毒副作用，所以需要開發能夠被黑色素瘤細胞特異性激活的前藥。酪氨酸酶(TYR)是一種含銅的氧化酶，是一種在活體系統中存在分子氧時，可將單酚或鄰苯二酚氧化為鄰醌的限速酶。酪氨酸酶的適量表達對人有益，它是生物合成天然黑色素以保護皮膚免受光致癌作用的關鍵生化反應催化劑，對人起保護作用。相反，酪氨酸酶活性的失調還可以引起多種疾病的發生，例如：帕金森氏病，多巴胺神經毒性和精神分裂癥等等。除此之外，酪氨酸酶表達的功能障礙會導致細胞產生的黑色素紊亂，黑色素是黑色素瘤進展中的重要組成成分，所以在活體物種中，酪氨酸酶的過度表達則會引起從苯酚到黑色素的氧化化學轉化并進一步誘發黑色素瘤癌，因此，細胞內酪氨酸酶的過表達與黑色素瘤的形成息息相關。因此，針對黑色素瘤的抗癌藥物的開發是科學家乃至生物醫學家所迫切需要的。由于黑色素瘤的產生與細胞內酪氨酸酶的過量表達密切相關，所以酪氨酸酶一直被認為是一種黑色素瘤細胞診斷及治療的一種重要生物標志物。利用黑色素瘤細胞內高表達的酪氨酸酶水平，進一步開發酪氨酸酶激活的高選擇性抗黑色素瘤的前藥也是人們的迫切需求。由于傳統藥物選擇性差，所以利用黑色素瘤細胞的酪氨酸酶的高表達這一獨特特征，使研制能被黑色素瘤細胞中高表達的酪氨酸酶激活的前藥成為特別有前景的開發項目。期望所開發的抗黑色素瘤前藥僅在高表達酪氨酸酶的黑色素腫瘤細胞中被激活，產生或者釋放藥物活性因子，實現對黑色素瘤細胞的特異性治療。

盡管已經證明酪氨酸酶激活的前藥對黑色素瘤細胞有一定的選擇性，但鑒于正常黑色素細胞中也表達一定的酪氨酸酶水平，所以黑色素瘤的前藥有可能被正常黑色素細胞中的酪氨酸酶激活，從而對正常黑色素細胞有一定的副作用。

發明內容

鑒于傳統抗癌藥物的非選擇性以及現有單生物活性因子酪氨酸酶激活前藥存在的“脫靶效應”，本發明的目的在于提供一種雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥及其合成方法和應用，通過活性氧和酪氨酸酶雙生物活性因子級聯激活抗黑色素瘤前藥，提高藥物對黑色素瘤細胞的靶向性，最大程度的減少前藥對于其他細胞的毒副作用。

為了實現上述技術目的，本發明的技術方案如下：

一種雙生物活性因子級聯激活的抗黑色素瘤前藥，其結構式為其中R₁為n為1-6，R為香豆素取代基或三苯基膦取代基。

作為優選，n為1或2。

作為優選，所述香豆素取代基為含有C₁～C₅的烷基、氨基或C₁～C₅的烷基取代的胺基、烷氧基、鹵素、氰基、羥基、硝基取代基的香豆素基團，取代基可以為一個或多個，取代的位置不限。