[發(fā)明專利]一種左旋千金藤啶堿緩釋微球及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110447997.5
• 申請日: 2021-04-25
• 公開（公告）號: CN113384537A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鎮(zhèn)學初;曹青日;何麗雅
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4375;A61K47/34;A61P25/18
• 代理公司: 蘇州禾潤科晟知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 32525
• 代理人: 趙傳海

本發(fā)明涉及一種左旋千金藤啶堿緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：將左旋千金藤啶堿和含疏水鏈段的可降解聚合物溶于有機溶劑中，得到含藥聚合物溶液；在攪拌條件下，將所述含藥聚合物溶液加至水相中，形成O/W型乳液，并去除乳液中的有機溶劑；其中，所述水相中含有穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑與水相的比例為0.1％～5％(w/v)；在攪拌條件下，將以上所得的分散體系加至水中進行固化，得到所述左旋千金藤啶堿緩釋微球。本發(fā)明的左旋千金藤啶堿緩釋微球，粒徑適宜，形態(tài)圓整，無突釋現(xiàn)象，具有長效抗抑郁作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種左旋千金藤啶堿緩釋微球及其制備方法。

背景技術(shù)

精神分裂(schizophrenia)是一組以思維，情感，行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫 離為特征的一類精神病。通常包括抑郁癥、阿爾茨海默癥和帕金森病等。隨著生活節(jié)奏加快， 社會競爭不斷加劇，人們所面臨的壓力越來越大，精神衛(wèi)生問題日益凸顯，特別是抑郁癥、 阿爾茨海默癥和帕金森等精神類疾病的發(fā)病率逐年增加，且復發(fā)率非常高，同時患者無法進 行正常的工作，會給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。

左旋千金藤啶堿(l-stepholidine，L-SPD)的化學名為(-)-2,10-二羥基-3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氫-6H-二苯并[a,g]喹嗪，屬于四氫原小檗堿同類化合物(THPBs)。它具有多巴 胺D₁激動、D₂拮抗、D₃拮抗等多重作用，然而水溶性和脂溶性較差，導致其口服難于吸收， 生物利用度極低，而使其很難成為藥物，限制了其作為藥物進一步的開發(fā)。目前有研究發(fā)現(xiàn)， 該化合物能夠激動多巴胺D₁受體拮抗D₂受體，具有抗精神分裂癥活性。其結(jié)構(gòu)式如下。

通常，口服給藥有許多缺點，如給藥頻率高以及因首過效應導致的生物利用度低。而微 球是通過將藥物溶解或分散在聚合物材料中而形成的骨架型的實體，其粒徑范圍在1～250μm 之間。一般制備成混懸劑供注射或口服用。藥物微球化后具有以下特點：掩蓋藥物不良氣味， 提高藥物的穩(wěn)定性，減少對胃的刺激或減少藥物在胃內(nèi)的失活，使液態(tài)藥物固態(tài)化便于貯存 或再制成其他劑型，控制藥物釋放速率等。而且，在市場上，還沒出現(xiàn)關(guān)于左旋千金藤啶堿 的微球制劑。

因此，為進一步制備出更有效地治療精神類疾病的藥物劑型，需要提供一種更長效的緩 釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種左旋千金藤啶堿緩釋微球及其制備方法，其 制備方法簡單快速，可以有效解決口服吸收差、生物利用度低等問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

在一方面，本發(fā)明提供了一種左旋千金藤啶堿緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

(a)將左旋千金藤啶堿和含疏水鏈段的可降解聚合物溶于有機溶劑中，得到含藥聚合物 溶液；

(b)將穩(wěn)定劑溶于水中，得到外水相；

(c)在攪拌條件下，將所述含藥聚合物溶液加至水相中，形成O/W型乳液，并去除乳液中的有機溶劑；

(d)在攪拌條件下，將步驟(c)所得的分散體系加至水中進行固化，得到所述左旋千 金藤啶堿緩釋微球。

進一步地，在步驟(a)中，所述含疏水鏈段的可降解聚合物選自聚乳酸-羥基乙酸共聚 物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)和聚己內(nèi)酯(PCL)中的一種 或幾種。

進一步地，在步驟(a)中，所述含疏水鏈段的可降解聚合物為聚乳酸-羥基乙酸共聚物， 其相對分子質(zhì)量為5000～150000g/mol，其中，丙交脂與乙交酯的摩爾比為85:15～50:50。