[發明專利]二氫萘啶類化合物的晶型及其用途

有效

• 申請號: 202110440945.5
• 申請日: 2021-04-23
• 公開（公告）號: CN113549066B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 宗喬;陽傳文;陳亮;左應林;王曉軍;張英勛;陳小舟
• 申請（專利權）人: 年衍藥業（珠海）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P13/12;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P1/16;A61P9/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及二氫萘啶類化合物的晶型及其用途。本發明還涉及包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型或所述藥物組合物在制備用于治療和預防醛甾酮過多癥、糖尿病腎病、高血壓、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風等疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及二氫萘啶類化合物的晶型及其用途，具體涉及4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-環丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酰胺的立體異構體及其晶型和用途，進一步涉及包含所述的晶型的藥物組合物。

背景技術

鹽皮質激素受體(Mineralocorticoid?Receptor，MR)是醛甾酮活化的核激素受體，其調節許多涉及電解質體內平衡和心血管疾病的基因的表達。循環醛甾酮的增加，通過其對尿鈉排泄的影響而提高血壓，同時潛在地對腦、心臟和血管系統造成影響。另外，醛甾酮過多癥與許多導致腎和心血管疾病的疾病生理過程有關。盡管醛甾酮過多癥通常由產生醛甾酮的腺瘤所引起，但頑固性高血壓的患者的醛甾酮水平常常升高，通常稱為“醛甾酮逃逸”，這是由于血清鉀含量提高或殘留的AT1R活性所致。醛甾酮過多癥和醛甾酮逃逸典型地導致MR活性提高，已經證明，MR拮抗劑可作為有效的抗高血壓劑，并且還可以有效的治療心力衰竭和原發性醛甾酮過多癥。另外，MR拮抗劑在腎病臨床前模型中也被證明是有效的，可以與標準療法組合用于降低腎病患者的蛋白尿，例如慢性腎病，包括糖尿病性腎病。

國際申請WO?2019223629?A1公開了一種二氫嘧啶類化合物，其中，所述化合物具有鹽皮質激素受體(MR)拮抗作用，可以用于治療和預防醛甾酮過多癥、糖尿病腎病、高血壓、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風等疾病等。具體地，該專利申請公開了化合物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-環丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酰胺(式(Ia)所示化合物)及其立體異構體，但現有技術中并沒有關于該化合物或其立體構型的晶型的研究和報道。

藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥物質量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效等方面產生不同的影響。因此，在藥物研發中，應全面考慮藥物的多晶型問題。

發明內容

現有技術WO?2019223629?A1公開了式(Ia)所示化合物及其制備方法，同時給出了其立體異構體，即，本發明所述的式(I)所示化合物。本發明提供了所述立體異構體的制備方法，同時提供了所述立體異構體的晶型或無定形，其中，所述晶型，特別是晶型I，可以明顯改善了化合物的穩定性和藥代動力學等性質，從而具有更優良的成藥性。

具體而言，本發明涉及式(I)所示化合物及其晶型或無定形，以及所述化合物的晶型或無定形或包含所述晶型或無定形的藥物組合物用作鹽皮質激素拮抗劑的用途，和/或在制備用于治療或預防與鹽皮質激素相關的疾病的藥物中的用途。本發明的晶型還可以為溶劑化物形式，例如水合物形式。

一方面，本發明提供了式(I)所示化合物：

另一方面，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型，

在一些實施方案中，本發明所述的式(I)所示化合物的晶型為晶型I、晶型II或晶型III。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.70°±0.2°,7.29°±0.2°,11.18°±0.2°,19.04°±0.2°,27.27°±0.2°。