[發明專利]用于治療膀胱癌的制劑

在審

• 申請號: 202110437727.6
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN113181118A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: G·V·貝塔格里;N·溫卡德森;M·G·厄夫來因
• 申請（專利權）人: 健康科學西部大學;泰索克斯制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K33/243;A61K31/337;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 黃琳娟

本發明公開了用于制備和使用化學治療劑的前體脂質體和脂質體制劑的組合物和方法。化學治療劑的前體脂質體和脂質體制劑以及包含這種制劑的藥物和劑型可以與膀胱癌和尿路上皮癌的治療方案一起使用。因此，本發明的制劑、藥物和劑型適合于通過膀胱內施用治療膀胱癌和治療尿路上皮癌。根據本發明的制劑包含(a)紫杉烷(例如紫杉醇、多西他賽)或順鉑，(b)第一磷脂，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DMPC)和(c)第二磷脂，二肉豆蔻基磷脂酰甘油鈉(DMPG)。所述前體脂質體制劑在與水性載體接觸時形成脂質體。

分案申請

本申請為申請號201780002340.X、申請日為2017年01月09日、題為“用于治療膀胱癌的制劑”的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求都在2016年1月7日提交的美國申請號62/275,941和62/275,936的優先權以及在2016年11月11日提交的美國申請號62/421,137的優先權。

技術領域

本文所述的發明涉及治療藥物的前體脂質體(proliposomal)和脂質體制劑，以及它們在治療膀胱癌中的用途。

背景技術

用于治療膀胱癌的化學治療劑的施用通常涉及使用導尿管將試劑直接膀胱內施用到膀胱中。然而，這種施用化學治療劑的方法對于使用化學治療劑，例如紫杉醇來治療膀胱癌提供了障礙(Hadaschik等人，“Paclitaxel and cisplatin asintravesical agents against non-muscle-invasive bladder cancer”BJUI.101:1347-1355(2008)；Mugabe等人，“Paclitaxel incorporated in hydrophobically derivatizedhyperbranched polyglycerols for intravesical bladder cancer therapy”BJUI.103:978-986(2008))。更具體地，紫杉醇例如在膀胱內的pH環境中沉淀，其中pH可以在4.5至8范圍內，從而不再具有生物利用度。盡管紫杉醇可以溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，但是在溶液中保持用于膀胱癌治療的有效劑量的所需的DMSO的量不是藥學上可接受的。因此，需要配制可以膀胱內施用而不在膀胱內沉淀的化學治療劑的穩定制劑。通過本文所述的組合物和方法滿足這種需求，其將治療劑量的化學治療劑配制成自由流動的前體脂質體粉末分散體，所述前體脂質體粉末分散體可以在寬范圍的pH值下分散在水性介質中而不導致藥物沉淀。

發明內容

本發明涉及用于制備和使用化學治療劑的前體脂質體和脂質體制劑的組合物和方法。在各個方面，本發明的組合物是包含(a)紫杉烷或順鉑(作為化學治療劑)，(b)二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoyl phosphatidylcholine)(DMPC)和(c)二肉豆蔻基磷脂酰甘油鈉(dimyrsityl phosphatidyl glycerol sodium)(DMPG)的前體脂質體粉末分散體。a:b:c的重量比為1:(1.3-4.5):(0.4-2.5)。

在本發明的一些方面，前體脂質體粉末分散體中的化學治療劑是紫杉烷。用于制備本發明的制劑的紫杉烷的實例包括但不限于紫杉醇，多西他賽，卡巴他賽，替司他賽，DJ-927，TPI 287，拉羅他賽，奧他他賽，DHA-紫杉醇或它們的組合。例如，紫杉烷可以是(a)多西他賽，并且a:b:c的重量比是1:(1.3-2.0):(0.4-2.0)。

在其他方面，所述化學治療劑是順鉑。除了(a)順鉑，(b)DMPC，和(c)DMPG之外，根據本發明的前體脂質體粉末分散體還可以包括(d)膽固醇，且具有1:(2.5-4.5):(1.0-2.5):(0.5-1)的重量比a:b:c:d。