[發明專利]一種蛋白質靶點結構優化方法及系統

在審

• 申請號: 202110436053.8
• 申請日: 2021-04-22
• 公開（公告）號: CN113096725A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 汝嘯;林子敬
• 申請（專利權）人: 宿州神農量子科技有限公司
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B50/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 王愛濤

本發明公開了一種蛋白質靶點結構優化方法及系統。該方法包括：從蛋白質靶點數據庫中提取靶點結構；所述靶點結構包括主鏈結構和多個側鏈結構；所述主鏈結構固定；按照設定順序依次對多個側鏈結構的多個二面角進行三自由度旋轉，并判斷旋轉后的側鏈結構數量是否達到預設結構數量；若否，則繼續進行三自由度旋轉；若是，則對旋轉后的側鏈結構采用DFTB方法進行優化并截取；截取之后，對剩余二面角進行三自由度旋轉，且每個二面角旋轉一次就采用DFTB方法進行優化并截取，直至所有側鏈結構的所有二面角全部搜索完成。本發明通過可靠的構象搜索方法與量子化學計算的結構優化，提供準確可靠的靶點結構。

技術領域

本發明涉及蛋白質靶點結構技術領域，特別是涉及一種蛋白質靶點結構優化方法及系統。

背景技術

現代藥物研發必須依賴相關計算軟件，其作用體現在：1、通過計算機生成所有可能的分子結構；2、對生成的分子進行修飾改造；3、通過計算模擬對所有分子進行篩選，將計算指標滿足要求的少量分子從眾多候選者中挑選出來，才能進入下一步合成實驗階段。以上三個方面涉及到的分子數量數以百萬計，所以必須通過軟件在計算平臺上得以實現。這種計算必須通過計算藥物分子與相關蛋白質靶點的相互作用情況進行篩選。

然而現有方法從蛋白質數據庫中提取的靶點結構，其側鏈結構信息是不完善的。這是因為蛋白質數據庫中的結構一般為實驗方法獲得，實驗方法的測量精度可以很好的反映主鏈結構，然而側鏈結構的獲取對于實驗的精度要求更高(小于1.5A),大部分情況難以達到。因此需要計算方法的幫助才能獲取側鏈結構，而通常使用的分子力場等方法精度與普適性較差，因此給出的側鏈結構可靠性較低。

使用這種側鏈結構不可靠的蛋白質靶點進行藥物與靶點的相互作用計算，是造成計算結果偏差的重要因素。而這種偏差導致的篩選乏力是藥物研發成本過高的重要原因。

現有方法從蛋白質數據庫中提取靶點結構，蛋白質數據庫中的結構主要為實驗方法獲得。主鏈與側鏈結構的測量對實驗的分辨率要求是不同的，主鏈4.5-6埃，而要分辨側鏈的形態與方向需要小于2.5埃的分辨率，因此實驗獲取的主鏈結構相對可靠，側鏈結構通常通過計算方法輔助獲得。

通常使用的計算方法的不足之處體現在兩方面，即能量計算精度不高，以及采樣方法不可靠。

發明內容

本發明的目的是提供一種蛋白質靶點結構優化方法及系統，通過可靠的構象搜索方法與量子化學計算的結構優化，提供準確可靠的靶點結構。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

一種蛋白質靶點結構優化方法，包括：

從蛋白質靶點數據庫中提取靶點結構；所述靶點結構包括主鏈結構和多個側鏈結構；所述主鏈結構固定；

按照設定順序依次對多個側鏈結構的多個二面角進行三自由度旋轉；

判斷旋轉后的側鏈結構數量是否達到預設結構數量；

若否，則繼續進行三自由度旋轉；

若是，則對旋轉后的側鏈結構采用DFTB方法進行優化并截取；

截取之后，對剩余二面角進行三自由度旋轉，且每個二面角旋轉一次就采用DFTB方法進行優化并截取，直至所有側鏈結構的所有二面角全部搜索完成。

進一步地，截取能量排序前N的結構。

進一步地，截取能量范圍在8kcal以內的結構。

進一步地，所述預設結構數量為6561個。

進一步地，旋轉周期為120°。

進一步地，在按照設定順序依次對多個側鏈結構的多個二面角進行三自由度旋轉之前，還包括：

對側鏈以及側鏈的二面角進行編號。