[發明專利]一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110422945.2
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN113082222B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 劉鑒峰;任春華;郭慶祥;楊翠紅;楊麗軍;黃帆;高潔
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/69;A61K31/4748;A61K31/416;A61P35/00;A61P15/14;B82Y5/00;B82Y40/00;C07K7/06;C07K1/04
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本發明公開了一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物及其制備方法與應用。它是將疏水性抗癌藥物?氯尼達明（LND）和親水性?輪環藤寧(Cyclen)，通過共價修飾連接到自組裝短肽序列上制得的多肽衍生物LND?GFFYK?cyclen。該產物能夠通過分子間非共價相互作用自組裝形成肽基納米藥物，并用于腫瘤特異性及協同性放化療治療，其特點是：合成簡單，可重復性高，生物相容性好，臨床轉化潛力大。同時，與游離LND相比，本發明得到自組裝肽基納米藥物能夠通過靶向線粒體，顯著提高LND對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用及放化療協同治療的效果，具有良好的臨床轉化和應用前景。

技術領域

本發明屬于納米生物醫藥材料領域，涉及一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物的制備方法及其在增強氯尼達明體內外抗癌活性中的應用。

背景技術

目前，放化療聯合治療仍然是臨床治療大多數癌癥的常用方法。相比于單一的化療或放療，放化療聯合治療能夠在一定程度上提高治療療效，避免腫瘤耐藥及轉移。但是，受限于小分子化療藥物或放療增敏劑缺少對腫瘤細胞的選擇性，放化療治療仍然無法避免對正常組織及細胞帶來的嚴重的毒副作用。因此，如何最大化提高放化療抗腫瘤療效并同時降低其毒副作用，是臨床放化療治療面臨的主要難題之一。

線粒體是癌細胞內的重要細胞器，在腫瘤生長、繁殖及凋亡方面發揮著不可或缺的作用。線粒體膜電位去極化將會導致細胞色素C及Smac蛋白的釋放，從而激活Caspase-9、Caspase-3等凋亡蛋白的表達，并啟動線粒體凋亡途徑最終誘導癌細胞凋亡。另外，線粒體功能紊亂引起的氧化應激升高也與放射敏感性密切相關。因此，設計新型的線粒體靶向納米藥物，對于最大化提高放化療的特異性及協同性顯得十分必要。然而，由于線粒體致密的雙層脂質膜結構以及其較高的負電位，一般的小分子藥物很難靶向作用于線粒體?；诙嚯淖越M裝形成的肽基納米載體，由于具有容易設計合成、生物相容性好、易降解等優勢在抗癌藥物遞送方面展現出了較好的應用前景。假設將疏水性自組裝短肽鏈與帶正電荷的輪環藤寧共價結合，得到的肽基納米載體將同時具有親脂性和陽離子兩大屬性，從而有望作為一種新型的納米載體體系用于抗癌藥物的線粒體靶向性遞送。

氯尼達明（LND），作為一種糖酵解抑制劑，其能通過選擇性抑制癌細胞能量代謝發揮抗癌療效。目前，LND已經被用于臨床前多種癌癥的治療研究，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及腦瘤等。但是，由于它的小分子屬性，LND到達腫瘤部位的量很少，表現出較低的生物利用度和較強的肝臟毒性，從而限制了其在臨床的推廣與應用。因此，通過合理的設計使LND形成能夠靶向到線粒體的肽基納米藥物，有望顯著提高其腫瘤選擇性及抗癌療效，對于加快推進其臨床癌癥治療應用具有重要的意義。

發明內容

本發明旨在開發一種靶向腫瘤細胞線粒體的自組裝肽基納米藥物，并將其應用于特異性及協同性放化療治療以提高氯尼達明的抗腫瘤效果。

本發明的自組裝肽基納米藥物將具備以下一些優勢：1）肽基納米載體基本由氨基酸構成，具有良好的生物相容性和生物可降解性；2）提高疏水性藥物氯尼達明的溶解性和生物利用度；3）能夠通過靶向線粒體在腫瘤細胞內更多富集滯留，增強氯尼達明對腫瘤細胞的選擇性作用；4）兼具化療和放療增敏的作用，實現放化療協同治療。

為實現上述目的，本發明公開了如下技術內容：

一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物，其特征在于它是將氯尼達明和輪環藤寧分別共價結合在疏水性短肽的兩端，得到的多肽衍生物能夠在水溶液中通過分子間非共價鍵相互作用自組裝形成微觀形貌為納米纖維的納米藥物，其化學結構如下：