[發明專利]一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110422945.2
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN113082222B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 劉鑒峰;任春華;郭慶祥;楊翠紅;楊麗軍;黃帆;高潔
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/69;A61K31/4748;A61K31/416;A61P35/00;A61P15/14;B82Y5/00;B82Y40/00;C07K7/06;C07K1/04
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

1.一種靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物LND-GFFYK-cyclen，其特征在于它是將氯尼達明和輪環藤寧分別共價結合在疏水性短肽的兩端，得到的多肽衍生物能夠在水溶液中通過分子間非共價鍵相互作用自組裝形成微觀形貌為納米纖維的納米藥物，其化學結構如下：

其中LND為氯尼達明，cyclen為輪環藤寧，GFFYK為甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-賴氨酸殘基構成的短肽鏈。

2.權利要求1所述靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物LND-GFFYK-cyclen的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：

首先通過Fmoc固相合成法合成LND-GFFYK, 稱取0.1-0.3 mmol粗品溶解在1-3 mLDMSO中，加入0.15-0.45 mmol的輪環藤寧活化酯，用DIEA調節反應液pH至8~9；室溫反應6-12h后，加入95%的三氟乙酸反應0.5-2 h脫去輪環藤寧上的保護基基團；通過反相HPLC分離純化得到目的產物；其中，所述的輪環藤寧活化酯制備方法如下：

1）將6 g輪環藤寧34.8 mmol和24 mL DIEA溶于40 mL DCM中，室溫滴加24 mL二碳酸二叔丁酯104.5 mmol，滴加完畢室溫攪拌5-8小時，將反應液濃縮得粗品；粗品硅膠柱層析得無色油狀物中間產物1；

2）將14.1 g中間產物1 29.8 mmol、2.9 mL溴乙酸甲酯29.8 mmol、8.3 g碳酸鉀59.7mmol溶于50 mL DMF中，升至70-80℃攪拌過夜；減壓蒸去溶劑得粗品，粗品硅膠柱層析得無色油狀化合物中間產物2；

3）將14.2 g中間產物2 26.1 mmol溶于30 mL THF中，加入30 mL 2N氫氧化鈉溶液，升至60-80℃攪拌過夜；減壓蒸去THF后，用1N鹽酸將反應液調pH至5~6，乙酸乙酯萃取3-5次后合并有機相，將有機相用飽和氯化鈉、無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得粗品；將粗品溶于50mL DMF中，加入7.7 gHBTU 20.2 mmol和2.3 gNHS 20.2 mmol，室溫攪拌過夜；減壓蒸去DMF后，將粗品溶于乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得目的產物。

3.權利要求1所述靶向腫瘤細胞線粒體的肽基納米藥物LND-GFFYK-cyclen在制備提高腫瘤治療療效藥物中的應用；其中提高腫瘤治療療效指的是：提高游離LND對腫瘤的特異性殺傷及放療增敏效應。