[發(fā)明專利]一種富馬酸伏諾拉生中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110412606.6
• 申請(qǐng)日: 2021-04-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113173876B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周力;薛亞軍;王華娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京海納醫(yī)藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/333
• 分類號(hào): C07D207/333
• 代理公司: 南京思拓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

本發(fā)明涉及一種富馬酸伏諾拉生中間體的制備方法，針對(duì)反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物多和產(chǎn)物易降解的難題，在后處理的過(guò)程中，嚴(yán)格控制濃縮前后反應(yīng)液的pH，在濃縮前控制其pH至4.5～6.5，在濃縮的過(guò)程中，目標(biāo)產(chǎn)物的穩(wěn)定性好不易降解，也可以有效去除副產(chǎn)物，提高了收率和純度；在濃縮后控制其pH至7.5～9.5，在滴加正庚烷析晶的過(guò)程中，不會(huì)出現(xiàn)黑色油狀物質(zhì)包裹目標(biāo)產(chǎn)物，從而降低收率和純度。采用本發(fā)明的制備方法，產(chǎn)物的收率和純度高，收率達(dá)到90％，純度達(dá)到99％，后處理簡(jiǎn)單，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸伏諾拉生中間體的制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸伏諾拉生(Vonoprazan fumarate)是由日本武田公司開(kāi)發(fā)的一種新型胃酸分泌抑制劑，曾用代號(hào)TAK-438。

2015-02-01，武田薬品工業(yè)株式會(huì)社在日本上市了富馬酸伏諾拉生片，規(guī)格10mg和20mg，商品名為

2019-12-18，Takeda PHarmaceutical Company Limited公司的富馬酸伏諾拉生片首次進(jìn)口中國(guó)，商品名規(guī)格10mg和20mg。

Vonoprazan fumarate的化學(xué)名稱為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，CAS號(hào)：1260141-27-2、881681-00-1(伏諾拉生)，結(jié)構(gòu)式如下所示：

專利CN10130022A中介紹了原研合成路線，具體合成路線如下：從起始物料到成品需要5步，在反應(yīng)過(guò)程中中需要過(guò)柱純化，總收率不足5％，而且在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中需要使用超低溫-78℃等苛刻條件對(duì)設(shè)備要求高。

武田公司在專利CN102421753A中對(duì)原研合成路線進(jìn)行改進(jìn)，以5-(2-氟苯基)-2-氯-1H-吡咯-3-腈為原料，經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)得到產(chǎn)品，總收率約為39％。

其中，化合物I為制備富馬酸伏諾拉生的關(guān)鍵中間體，由化合物II制備化合物I的過(guò)程中，容易發(fā)生過(guò)度還原反應(yīng)，生成化合物IX，并進(jìn)一步和化合物I反應(yīng)生成化合物X和化合物XI。在后處理過(guò)程中，這些副產(chǎn)物會(huì)以油狀物的方式析出，包裹大量化合物I從而導(dǎo)致收率降低，而且會(huì)殘留至正常析出的化合物I中導(dǎo)致純度降低。相關(guān)的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

專利CN102421753A中制備化合物I的后處理步驟簡(jiǎn)單包括如下步驟：(1)過(guò)濾反應(yīng)液，除去不溶性的雷尼鎳等物質(zhì)，用乙酸乙酯淋洗濾餅；(2)向得到的濾液中滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH至7～8，分液，有機(jī)相采用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌；(3)洗滌后得到的有機(jī)相用鹽酸調(diào)節(jié)pH其至3.0～3.5，再次分液，得到的有機(jī)相采用氯化鈉溶液洗滌，然后減壓濃縮；(4)得到的濃縮物升溫至65～70℃，再降溫至45～55℃，繼續(xù)攪拌1h，再降溫至15～25℃，滴加正庚烷，滴加完畢后，降溫至0～10℃，攪拌析晶1h，過(guò)濾干燥，得到中間體。上述化合物I的精制過(guò)程收率達(dá)到80％左右，但是仍然存在如下缺點(diǎn)：在步驟(2)中，將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至7～8，分液時(shí)，對(duì)副產(chǎn)物化合物X和化合物XI的分離效果差，得到的有機(jī)相中化合物I的純度較低；在步驟(3)中，濃縮前將pH調(diào)節(jié)至3.0～3.5時(shí)，濃縮過(guò)程中反應(yīng)液中化合物I會(huì)降解，收率和純度顯著降低；在步驟(4)中，在添加正庚烷析晶過(guò)程中，副產(chǎn)物會(huì)以油狀物的方式析出，包裹大量化合物I從而導(dǎo)致收率偏低。

因此，針對(duì)中間體(化合物I)制備過(guò)程中后處理困難，收率和純度低的問(wèn)題，提供一種高純度和高收率的富馬酸伏諾拉生中間體(化合物I)的制備方法顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容