[發明專利]一種富馬酸伏諾拉生中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110412606.6
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113173876B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 周力;薛亞軍;王華娟
• 申請（專利權）人: 南京海納醫藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/333
• 分類號: C07D207/333
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

1.一種富馬酸伏諾拉生中間體的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：

(1)向氫化釜中加入化合物II、四氫呋喃、乙酸、水和雷尼鎳，攪拌均勻后，在氫氣氛圍下，于溫度為20～60℃和壓力為0～0.6MPa的條件下進行化學反應，待反應完成后，過濾，乙酸乙酯淋洗濾餅，得到反應液；具體合成路線如下：

(2)將步驟(1)中得到的反應液與乙酸乙酯混合，在20～30℃的條件下滴加氫氧化鈉水溶液，調節其pH至5.0～6.0，分液棄去水相，有機相采用氯化鈉水溶液洗滌，再次分液棄去水相；

(3)將步驟(2)中洗滌后得到的有機相在30～60℃的條件下濃縮至干；

(4)將步驟(3)中得到的濃縮物與乙酸乙酯混合，滴加氫氧化鈉水溶液，調節其pH至8.0～9.0，分液棄去水相；

(5)向步驟(4)中得到的有機相中滴加正庚烷，滴加完畢后再降溫至0～10℃進行攪拌析晶，過濾，干燥，即得中間體化合物I；

其中，

在步驟(1)中，化合物II與四氫呋喃的質量體積比為1:3～10g/ml；化合物II與乙酸的質量體積比為1:4～10g/ml；化合物II與水的質量體積比為1:1～10g/ml；化合物II與雷尼鎳的質量比為1:0.4～0.8；化合物II與乙酸乙酯的質量體積比1:1～3g/ml；

在步驟(2)中，步驟(1)中化合物II與乙酸乙酯的質量體積比1:10～30g/ml；

在步驟(4)中，步驟(1)中化合物II與乙酸乙酯的質量體積比1:6～10g/ml；

在步驟(5)中，步驟(1)中化合物II與正庚烷的質量體積比1:5～25g/ml。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，化合物II與四氫呋喃的質量體積比為1:4g/ml；化合物II與乙酸的質量體積比為1:6g/ml；化合物II與水的質量體積比為1:2g/ml；化合物II與雷尼鎳的質量比為1:0.6；化合物II與乙酸乙酯的質量體積比1:1.8g/ml。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應溫度為20～30℃；壓力為0～0.1MPa；反應時間為4～10小時；攪拌速度為100～400r/min。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應時間為5小時；攪拌速度為200～300r/min。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，氫氧化鈉水溶液的濃度為5～20wt％。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，氫氧化鈉水溶液的濃度為10～20wt％。

7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，步驟(1)中化合物II與乙酸乙酯的質量體積比1:15～20g/ml。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，步驟(2)中洗滌后得到的有機相在40～60℃的條件下濃縮至干。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，氫氧化鈉水溶液的濃度為0.4～15wt％。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，氫氧化鈉水溶液的濃度為1～10wt％。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，步驟(1)中化合物II與正庚烷的質量體積比1:10～20g/ml。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，攪拌析晶時間為0.5～2小時。

13.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，攪拌析晶時間為1小時。