[發明專利]可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202110412212.0
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113244453B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 鄭裕東;楊惠儀;謝亞杰;劉旭東;喬堃
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/14;A61L27/24;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/58;A61L27/60;A61L31/04;A61L31/14;A61L31/16;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 張仲波

一種可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法及應用。通過親核取代反應對殼聚糖進行多官能團化的活化接枝，納米晶須的純化、細化及功能化，殼聚糖基體與功能化納米晶須形成一級交聯網絡，促進熱致劑引導的二級交聯網絡的激活與形成，共同推進納米晶須強化的可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的最終完成。通過改變體系中反應參數，可以調控復合凝膠的降解等各項性能。本發明制備流程簡單可行性好，工藝綠色環保，制備得到的熱致相變水凝膠是具有優異的生物相容性、力學性能、可注射性、體內降解性、抗菌性的可注射植入修復材料，能用于牙髓重建、軟骨修復、心臟修復及抗凝血材料、藥物釋放載體、固定化酶載體、人工皮膚、骨填充材料、軟組織填充、防粘連材料等。

技術領域

本發明涉及一種納米晶須強化的可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法和應用，具體涉及殼聚糖的活化接枝，以及使用熱致劑和功能化生物活性納米晶須制備可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠。

技術背景

殼聚糖是天然多糖甲殼素脫除部分乙酰基的產物，來源很多，而又廉價容易獲取。并且殼聚糖由于分子結構中的氨基基團反應活性強，使得其具有優異的生物學功能并能進行化學修飾反應，如席夫堿反應；殼聚糖自身還具有抗菌、止血、促進傷口愈合的特點。其具有良好的生物相容性和生物降解性等生物特性的特點，并且低毒，對蛋白質影響不大等優點，使該物質在醫療材料方面具有十分大的前景，常被用作組織工程的支架材料，可注射型水凝膠更是因為可以填充任意形狀的組織缺損，被廣泛用作組織修復。但是殼聚糖的水溶性不好，需要在酸中進行溶解，這為殼聚糖的應用帶來困難，因此常常對殼聚糖進行改性，如羧甲基化、烷基化等。

大部分殼聚糖及其衍生物本身無法直接形成水凝膠，需要對其進行物理或化學交聯使其成型。如使用β-甘油磷酸鹽作為物理交聯劑，可賦予殼聚糖溫度響應特性，使其在人體溫度附近發生溶膠-凝膠轉變，如孫廣煒等人公開的專利《一種殼聚糖溫敏凝膠的制備方法及應用》，但此種方法制備的殼聚糖水凝膠有一個缺點，即水凝膠的機械性能極差，阻礙了其在組織工程中的應用。因此需要添加力學性能較好的材料對水凝膠進行改性，如纖維素納米晶。

纖維素普遍存在于動植物中，是其重要的組成部分，其中纖維素含量最高的植物是棉花。現如今使用較多的是木質纖維素。細菌纖維素(BC)可以從許多細菌屬，如木醋桿菌。細菌纖維素的生產包括兩個重要過程，即發酵和純化。在發酵過程中，微生物可以自由移動并貼近纖維素纖維，從而導致凝膠結構溶脹。純化過程涉及微生物的死亡以及從纖維素基質中去除細胞廢物和培養基。它可能會因特定細菌和培養條件而異。BC的化學式與植物纖維素相同。但是，BC具有更高的結晶度，聚合度，純度，吸水能力和抗張強度。納米晶須是從天然纖維素中直接提取，經處理后得到的具有納米尺寸結構和良好的生物相容性、可再生性以及高結晶度等特性的可再生物質，應用潛力巨大。它的表面含有大量羥基，可以通過醛化、磺化等反應進行改性，被廣泛應用于醫用材料、食品包裝、化妝品等行業。通過物理或化學處理能夠得到改性的細菌纖維素納米晶，這種納米晶須具有高的結晶度，納米晶須尺寸均勻，對納米晶須進行改性后，也更容易與殼聚糖等材料進行復合，提高材料的性能。

發明內容

本發明的技術方案是：對殼聚糖基體進行活化接枝，使其具有更多活性官能團，更易與增強相等發生交聯作用；將作為增強相的納米晶須純化及細化后進行不同程度及種類的功能化改性；使增強相納米晶須均勻穿插于基體相殼聚糖分子鏈空穴間，通過與基體相的活性官能團接觸發生一級交聯反應，使得分子鏈柔順性、空間位阻、分子間作用力發生改變，從而改變殼聚糖混合溶膠流變性能，促進后續二級交聯反應的發生；將熱致劑均勻并緩慢分散于上述混合溶膠中，并激活其熱致性，使其迅速發生可控的二級交聯作用，形成穩定均勻的相變，通過這種多級交聯可以得到具有優異的生物相容性、力學性能、可注射性、體內降解性、抗菌性的納米晶須強化的可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠。