[發明專利]可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202110412212.0
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113244453B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 鄭裕東;楊惠儀;謝亞杰;劉旭東;喬堃
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/14;A61L27/24;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/58;A61L27/60;A61L31/04;A61L31/14;A61L31/16;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 張仲波

1.一種可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法，其特征在于：活化接枝的殼聚糖基體相與功能化納米晶須增強相通過活性官能團之間的交聯反應形成一級交聯網絡，對微觀孔洞網絡結構進行初步塑型、強化和穩定，促進多級交聯的發生；在一級交聯的基礎上，通過熱致劑以及熱致效應發生二級自交聯，迅速發生相變，實現最終網絡孔洞結構的構建成型，這樣的多級交聯網絡可以進一步增強水凝膠力學性能和結構穩定性，使相變溫度和速度可控性更強，擁有更適合于臨床應用的可注射性；通過改變體系中反應參數，可以調控復合凝膠的降解各項性能；

具體的制備過程如下：

步驟一：反應環境的預調節及基體相的親核取代

向以溶質比為50：1均勻分散的殼聚糖類基體-pH緩沖劑溶液復合熱溶液中加入1%-10%胺類鹽作為反應助劑；分散后加入10%-50%的多元基團化合物，將調至弱酸性的溶液加熱攪拌，通過親核取代過程將活化基團接枝到殼聚糖分子第六位或第三位碳上的支鏈中；

步驟二：多基團化殼聚糖的純化

反應完全后將產物通過高速離心，過濾洗滌，蒸餾水透析進行純化；低溫冷藏并抽真空，產物置于研缽研磨成粉末，密封冷藏保存；

步驟三：納米晶須增強相的純化、細化與功能化制備

（1）將分割為小塊的、純化后的細菌纖維素通過再次切割、使用破壁機、細胞粉碎機處理得到深層次細化的納米晶須；

（2）將純化、細化后的納米晶須懸液與濃度為0.01M-0.1M的鹽類功能化試劑進行共混，加入1%-0.1%的反應助劑，避光密封，超聲后使其共混均勻，加熱攪拌使分子鏈上第六位C的羥基通過電子轉移轉變為功能化的基團，反復高速離心，得到不同程度的功能化納米晶須增強相；

步驟四：增強相與基體相的一級交聯

將用低濃度乙酸進行質子化激活后的多基團化殼聚糖溶液與分散均勻天然納米晶須懸液以20：1-5：1的不同配比共混，通過渦輪攪拌手段使兩相相互接觸并混合均勻，天然納米晶須均勻穿插于基體相殼聚糖分子鏈空穴間，通過與基體相的活性官能團接觸發生一級交聯反應，使得分子鏈柔順性、空間位阻、分子間作用力發生改變；冷藏靜置1-3h，去除氣泡，使一級交聯網絡在溶液中充分舒展，促進后續實驗中二級交聯反應的發生；

步驟五：熱致水凝膠的二級交聯與熱致性激活

將質子化激活后的多基團化殼聚糖與功能化納米晶須一級交聯反應溶液與熱致劑分散溶液以100：1-20：1進行共混，將混合溶液倒入冷藏過的針筒中，注射入培養皿容器，放入37-38℃恒溫箱中模擬人體環境，當熱致性被激活后，多級交聯網絡完全形成，得到納米晶須強化的可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠；

通過與多元基團化合物的親核取代過程將多個活化基團包括羥基和胺基接枝到殼聚糖分子第六位或第三位碳上的支鏈中，包括多元胺、多元醇；

當為多元胺時，鹽類功能化試劑功能化的納米晶須為醛基化納米晶須或羧基化納米晶須；

當為多元醇時，鹽類功能化試劑功能化的納米晶須為羧基化納米晶須。

2.如權利要求1所述一種可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法，其特征在于：所使用的增強相包括醛化纖維素納米纖維、氧化細菌纖維素、氧化木質素、功能礦化膠原纖維。

3.如權利要求2所述一種可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法，其特征在于：

所述氧化細菌纖維素為氧化細菌纖維素納米晶；

所述氧化木質素為氧化木質素納米晶。

4.如權利要求1所述一種可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法，其特征在于：所使用的熱致劑包括β-甘油磷酸鈉、α-甘油磷酸鈉、甘油、泊洛沙姆、羥丁基殼聚糖。

5.如權利要求1所述可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠的制備方法，其特征在于：不同程度及種類的功能化納米晶須在納米晶須強化的可控多級交聯可注射熱致相變水凝膠中起到了增強相和一級交聯劑的雙重作用；與具有活化官能團的殼聚糖發生一級化學交聯，對微觀孔洞網絡結構進行初步塑型、強化和穩定，促進二級交聯的發生。