[發明專利]負載雷帕霉素的CTSK響應性納米粒、制備方法、應用及藥物組合物

有效

• 申請號: 202110412096.2
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113101279B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 劉肖珩;沈陽;房飛;倪英皓;余泓池
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/436;A61K47/34;A61K47/42;A61P9/10
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 孔鵬

本發明提供了一種負載雷帕霉素的組織蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)響應性納米粒、其制備方法、其在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用及藥物組合物。該負載雷帕霉素的CTSK響應性納米粒包括靶向嵌段聚合物PLGA?PEG?c(RGDfC)、CTSK響應性嵌段聚合物PLGA?Cys?acp?GQPGGPH?PEG和負載在靶向嵌段聚合物PLGA?PEG?c(RGDfC)和CTSK響應性嵌段聚合物PLGA?Cys?acp?GQPGGPH?PEG上的雷帕霉素。該靶向控釋納米粒可以靶向動脈粥樣硬化部位，并在病灶部位高表達CTSK的微環境下特異性的釋放藥物，具有較好的治療效果。

技術領域

本發明是關于一種負載雷帕霉素的CTSK響應性納米粒、其制備方法、其在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用及藥物組合物，屬于治療動脈粥樣硬化的藥物技術領域。

背景技術

心血管疾病是全球發病率和致死率最高的疾病之一，是人類健康的殺手。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)占心血管疾病死亡人數的一半以上，嚴重危害人類的生命健康。動脈粥樣硬化是一種血管慢性炎癥疾病，其主要病理特征為內膜增厚、平滑肌增殖、脂質堆積、管腔狹窄和血管順應性降低。目前，動脈粥樣硬化的治療主要包括球囊擴張支架和藥物治療兩種方式。球囊擴張支架的植入往往會造成血管內皮剝落或氣壓傷等血管壁損傷，還會在病灶部位誘導白細胞等免疫細胞的黏附并引起炎癥反應造成較差的預后效果。此外，支架的使用還有一定的限制，當血管直徑狹窄達到70％-80％的時才會考慮使用支架介入治療。動脈粥樣硬化的治療藥物包括降脂類、溶栓類、抗血小板、抗凝血等。這些藥物可以有效的治療和緩解動脈粥樣硬化的進展。但藥物治療也有一些缺陷，如毒副作用較大、難以達到有效的血藥濃度。此外，部分藥物難溶于水因此其給藥具有一定的難度。

發明內容

發明人研究發現，納米給藥可以有效地將藥物遞送到病灶部位，提高藥物的生物利用度并減少毒副作用。動脈粥樣硬化部位具有一些特異性的靶點可以作為納米粒的靶點，例如動脈粥樣硬化部位高表達ICAM-1、VCAM-1、Integrinαvβ3和p-選擇素等受體，可以作為納米粒的靶點。動脈粥樣硬化局部的特殊微環境也可以作為納米載體設計的響應性媒介，例如動脈粥樣硬化部位高的氧化應激(ROS)可以作為納米釋放的催化劑控制釋放藥物。實驗室前期研究長期關注于流體剪切力與血管疾病的關系，前期的研究也發現動脈粥樣硬化常發生于動脈分支、分岔和彎曲的區域，這些區域暴露于擾動的血流狀態和較低的剪切應力(4dyn/cm²)。因此，發明人希望從動脈粥樣硬化好發區域的力學微環境差異出發，探尋潛在的給藥靶向和納米設計的依據。

組織蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)是由329個氨基酸殘基組成的一條末糖基化的單鏈，分子量為38kDa。具有木瓜蛋白酶家族的典型特性：信號肽(signal peptide)、前體肽(pro-peptide)和成熟的蛋白酶的活性中心。CTSK是組織蛋白酶家族的一種，首先發現于破骨細胞中，參與骨吸收和骨重建。此外，其還參與其他生理過程，如動脈粥樣硬化、角質細胞分化和腫瘤的侵襲與轉移。其主要功能是降解細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)成分，包括膠原蛋白、彈性蛋白等成分。CTSK在動脈粥樣硬化的發生發展過程中扮演著十分重要的作用，其可以水解細胞外基質成分，進而平滑肌細胞遷移至內膜增生引起早期的內膜增厚。此外，CTSK還與成熟斑塊的穩定性有緊密的聯系。研究發現，振蕩的剪切力可以促進主動脈內皮細胞高表達CTSK，動脈粥樣硬化部位CTSK表達較高而正常組織中幾乎無表達。

因此，發明人從動脈粥樣硬化好發區域的力學微環境的差異出發，找到正常組織和動脈粥樣硬化部位的差異蛋白CTSK，利用CTSK的水解膠原的能力，設計可以被CTSK特異性水解的納米粒，并用動脈粥樣硬化靶向環狀多肽c(RGDfC)修飾納米粒。

本發明的第一目的在于提供一種負載雷帕霉素的CTSK響應性納米粒，能夠靶向控釋納米粒，可以將雷帕霉素遞送至動脈粥樣硬化部位并特異性水解釋放以治療動脈粥樣硬化。