[發(fā)明專利]負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒、制備方法、應(yīng)用及藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110412096.2
• 申請(qǐng)日: 2021-04-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113101279B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉肖珩;沈陽(yáng);房飛;倪英皓;余泓池
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/436;A61K47/34;A61K47/42;A61P9/10
• 代理公司: 北京卓恒知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 孔鵬

1.一種負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒，其特征在于，包括靶向嵌段聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)、CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG、以及負(fù)載在所述靶向嵌段聚合物以及所述CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物上的雷帕霉素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒，其特征在于，負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒的平均直徑為200～300nm，分散度為0.10；

和/或，所述靶向嵌段聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)的平均分子量為7603，所述CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG的平均分子量為8563。

3.一種權(quán)利要求1或2所述的負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒的制備方法，其特征在于，包括：

將靶向嵌段聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)、CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG和雷帕霉素加入到氯仿中，室溫下攪拌得到混合溶液，將所述混合溶液滴加到6～14倍體積的水中并攪拌，去除所述氯仿，離心后取上清液并使用微孔濾膜過(guò)濾，取濾液后冷凍干燥得到負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述靶向嵌段聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)的制備方法包括：將聚合物PLGA-PEG-NHS和多肽cRGDfC加入到無(wú)水DMF中并用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至7.8～8.2得到第一混合液，在2～6℃攪拌反應(yīng)至少8h，透析除去未反應(yīng)所述聚合物和所述多肽，液體凍干后即為靶向聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)；

和/或，所述聚合物PLGA-PEG-NHS和所述多肽cRGDfC的摩爾比為1:1～1:1.4；

和/或，所述聚合物PLGA-PEG-NHS在所述第一混合液中的濃度為0.8～1.2mg/mL；

和/或，透析所用膜的截留分子量為7500。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG的制備方法包括：將聚合物PLGA-Mal與響應(yīng)性多肽Cys-acp-GQPGGPH加入到無(wú)水DMF中，并用三乙胺溶液調(diào)整pH值至7～7.4得到第二混合液，在2～6℃攪拌反應(yīng)至少8h，第一次透析除去剩余多肽，溶液凍干后得到響應(yīng)性多肽LGA-Cys-acp-GQPGGPH，將所述LGA-Cys-acp-GQPGGPH與PEG-NHS加入到無(wú)水DMF中并用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至7.8～8.2得到第三混合液，在2～6℃攪拌反應(yīng)至少8h，第二次透析除去未反應(yīng)聚合物和多肽，液體凍干后即為CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG；

和/或，所述聚合物PLGA-Mal和所述響應(yīng)性多肽Cys-acp-GQPGGPH的摩爾比為1.2:1～1.6:1；

和/或，所述響應(yīng)性多肽LGA-Cys-acp-GQPGGPH與所述聚合物PEG-NHS的摩爾比為1:1～1.4:1；

和/或，所述聚合物PLGA-Mal在所述第二混合液中的濃度為0.8～1.2mg/mL；

和/或，所述第一次透析所用膜的截留分子量分別為3500，所述第二次透析所用膜的截留分子量分別為7500。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述靶向嵌段聚合物PLGA-PEG-c(RGDfC)、所述CTSK響應(yīng)性嵌段聚合物PLGA-Cys-acp-GQPGGPH-PEG和所述雷帕霉素的質(zhì)量比為(5～20):(5～20):1；

和/或，使用微量進(jìn)樣器滴加所述混合溶液至水中，所述微量進(jìn)樣器的滴加速度為1mL/h；

和/或，離心的條件為2000～5000rpm/min和10min～20min；

和/或，所述微孔濾膜的孔徑為450nm。

7.一種藥物組合物，其特征在于，包括如權(quán)利要求1或2所述的負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒。

8.一種權(quán)利要求1或2中所述的負(fù)載雷帕霉素的CTSK響應(yīng)性納米粒在制備治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。