[發(fā)明專利]一種哌柏西利中雜質(zhì)的控制方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110411596.4
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113105452A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭彪;楊明;孟周鈞
• 申請（專利權(quán)）人: 江西國藥有限責(zé)任公司;無錫濟(jì)煜山禾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南昌賢達(dá)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 36136
• 代理人: 金一嫻

本發(fā)明公開了一種哌柏西利中雜質(zhì)的控制方法，涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，通過控制得到的中間體I的純度來減少哌柏西利中雜質(zhì)的含量，其中，中間體I中含有的化合物I含量不得超過1.0％，化合物II含量不得超過5.0％，最大單一未知雜質(zhì)含量不得超過2.0％，總雜質(zhì)含量不得超過9.0％。本發(fā)明的有益效果是通過控制中間體的純度，能夠有效控制主要有機(jī)雜質(zhì)。本發(fā)明的控制方法簡單，易于實(shí)現(xiàn)，得到純度較高、質(zhì)量較優(yōu)的產(chǎn)品，適合應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種乳腺癌藥物哌柏西利中雜質(zhì)的控制方法。

背景技術(shù)

哌柏西利是一種靶向性CDK4/6抑制劑，最早由美國專利6936612報(bào)道。其化學(xué)名稱為：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C24H29N7O2

分子量：447.53

哌柏西利選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。哌柏西利聯(lián)合來曲唑用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌基礎(chǔ)治療；聯(lián)合氟維司群用于接受內(nèi)分泌治療后病情進(jìn)展的激素受體陽性(HR+)、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

現(xiàn)有技術(shù)中，對于哌柏西利的合成方法有多種，但工藝中對雜質(zhì)的控制較差，造成產(chǎn)品純度低等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一，提供一種哌柏西利中雜質(zhì)的控制方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下：

一種哌柏西利中雜質(zhì)的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：

通過控制得到的中間體I的純度來減少哌柏西利中雜質(zhì)的含量，其中，中間體I中含有的化合物I含量不得超過1.0％，化合物II含量不得超過5.0％，最大單一未知雜質(zhì)含量不得超過2.0％，總雜質(zhì)含量不得超過9.0％。

本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式中，控制中間體I純度的方法包括：反應(yīng)釜中負(fù)壓抽入水，攪拌，將中間體I粗品轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，負(fù)壓抽入二氯甲烷，加熱至38-42℃，打漿50-70min，降溫至5-10℃，保溫?cái)嚢?0-70min，過濾，濾餅用乙腈、水、乙腈洗滌，55-60℃鼓風(fēng)干燥，得中間體I。

本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式中，還包括通過控制得到的中間體II的純度來減少哌柏西利中雜質(zhì)的含量，其中，中間體II中含有的中間體I含量不得超過0.5％，最大單一未知雜質(zhì)含量不得超過2.0％，總雜質(zhì)含量不得超過9.0％。

本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式中，控制中間體II純度的方法包括：中間體II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，過濾，濾液用飽和碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮，負(fù)壓抽入無水乙醇加熱至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降溫至55-60℃，逐漸析出固體，保溫?cái)嚢?0-70min，2.5-3.5h降溫至0-10℃，保溫?cái)嚢?0-70min，離心，無水乙醇洗滌，55-60℃干燥，得中間體II。

本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式中，

在哌柏西利的合成過程中，化合物I與會(huì)與雜質(zhì)I生成雜質(zhì)J，雜質(zhì)J能夠繼續(xù)生成雜質(zhì)L；

因此，還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質(zhì)的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有的雜質(zhì)L含量不得超過0.5％。

本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式中，