[發明專利]一種哌柏西利中雜質的控制方法

在審

• 申請號: 202110411596.4
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113105452A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 彭彪;楊明;孟周鈞
• 申請（專利權）人: 江西國藥有限責任公司;無錫濟煜山禾藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南昌賢達專利代理事務所(普通合伙) 36136
• 代理人: 金一嫻

1.一種哌柏西利中雜質的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：

其特征在于，通過控制得到的中間體I的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，中間體I中含有的化合物I含量不得超過1.0％，化合物II含量不得超過5.0％，最大單一未知雜質含量不得超過2.0％，總雜質含量不得超過9.0％。

2.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，控制中間體I純度的方法包括：反應釜中負壓抽入水，攪拌，將中間體I粗品轉移至反應釜中，負壓抽入二氯甲烷，加熱至38-42℃，打漿50-70min，降溫至5-10℃，保溫攪拌50-70min，過濾，濾餅用乙腈、水、乙腈洗滌，55-60℃鼓風干燥，得中間體I。

3.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，還包括通過控制得到的中間體II的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，中間體II中含有的中間體I含量不得超過0.5％，最大單一未知雜質含量不得超過2.0％，總雜質含量不得超過9.0％。

4.根據權利要求3所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，控制中間體II純度的方法包括：中間體II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，過濾，濾液用飽和碳酸鉀水溶液洗滌有機相，有機相減壓濃縮，負壓抽入無水乙醇加熱至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降溫至55-60℃，逐漸析出固體，保溫攪拌50-70min，2.5-3.5h降溫至0-10℃，保溫攪拌50-70min，離心，無水乙醇洗滌，55-60℃干燥，得中間體II。

5.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成過程中，化合物I會與雜質I生成雜質J，雜質J能夠繼續生成雜質L；

還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有的雜質L含量不得超過0.5％；

控制雜質L殘留量的方法包括：在中間體II制備過程中，控制催化劑的用量為3-8％w/w。

6.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成過程中，中間體II中殘留的中間體I也能夠發生脫保護基反應，生成雜質K；

還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有的雜質K含量不得超過0.5％。

控制雜質K殘留量的方法包括：在中間體II制備過程中，控制濃鹽酸投料比為5.0-7.0eq，反應溫度為55-75℃。

7.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成過程中，中間體II也會發生副反應生成雜質M；

還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有的雜質M含量不得超過0.5％。

8.根據權利要求7所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，控制雜質M殘留量的方法包括：將哌柏西利酸鹽粗品加入到反應釜中，加入乙醇、水，加熱至70-80℃溶解澄清，48-52℃攪拌1h，1.5h內降溫至30℃，3h內降溫至0-10℃，攪拌1-2h，降溫析晶,，離心過濾，無水乙醇洗滌，濾餅在55-60℃下鼓風干燥8-10h，得哌柏西利酸鹽。

9.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成過程中，生成雜質N；

還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有的雜質N含量不得超過0.5％。

10.根據權利要求1所述的一種哌柏西利中雜質的控制方法，其特征在于，還包括通過控制得到的哌柏西利酸鹽的純度來減少哌柏西利中雜質的含量，其中，哌柏西利酸鹽中含有最大單一未知雜質含量不得大于0.5％，總雜質含量不得大于1.0％。