[發明專利]一種深紅外卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應用

有效

• 申請號: 202110410991.0
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113307813B
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 王雨之
• 申請（專利權）人: 王雨之
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林

本發明涉及一種深紅外卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應用，屬于光動力藥物及光敏技術領域。本發明卟啉烯衍生物具有優異的水溶性和光動力活性；在低氧狀態下有光動力活性；對人正常細胞沒有暗毒性。

技術領域

本發明屬于光動力藥物及光敏技術領域，尤其涉及一種深紅外卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應用。

背景技術

光動力治療通常包含三個要素：具有特定吸收波長的光敏劑，特定波長的光源以及組織內的氧氣。PDT的治療效果很大一方面取決于用于激活光敏劑的光的屬性。光在組織中的滲透是一個復雜的過程，這取決于在所用光的波長下組織的光學特性。組織之間甚至組織內部都存在明顯的異質性，其中許多分子會影響光的散射和吸收。通過比較大多數組織(例如，皮膚，粘液組織等)內光的穿透深度和波長，可以發現長波近紅外(NIR)光的穿透深度(光譜范圍為700-1100nm)比短波長紫外可見(UV-Vis)光(光譜)大兩倍以上(范圍在400– 700nm之間)。在較短的可見波長下，由于內源性發色團(例如血紅蛋白)的吸收，功效可能受到限制，而在較長的波長下，水會吸收光。這限制了波長范圍以最佳地穿透600nm至1200nm之間的組織，而波長大于800nm的光不能提供將PS激活到三重態并產生單重態氧所需的足夠能量。因此，大多數PDT應用的“治療窗口”位于620至800nm光譜的紅色區域，可實現最佳的組織穿透和PS激活。但是，在傳統的PDT中，PS通常會被短波UV-Vis光激發，因此其不良的組織穿透力已成為治療皮膚以下深層腫瘤的致命弱點。幸運的是，近紅外光位于生物組織的“光學治療窗口”中，這有望在組織傳播過程中實現更深的穿透力和更低的衰減。

低氧是實體瘤微環境的一個眾所周知的特征，通常歸因于腫瘤快速生長和供氧不足。低氧的腫瘤組織存在著蛋白質水平，基因水平以及表觀遺傳上的變異，同時這樣的腫瘤組織通常對放射治療和化學療法耐受。在光動力治療中，低氧也是一個影響治療效果的關鍵因素。在光動力治療中，為了克服腫瘤低氧采取了一些方法：給病人吸入高純度氧氣增加病人血液中氧含量以此來提高病人腫瘤組織的氧含量；利用納米顆粒釋放氧氣；利用生物還原物質破壞低氧環境。

目前臨床常用的大多數光敏劑如表1所示，使用的光源波長絕大多數700nm，組織穿透力弱。

表1獲準上市或正在臨床應用的光敏劑

專利CN110483531A公開了一種新型水溶性卟啉烯衍生物(式Ⅳ)的制備以及抗腫瘤的應用，能夠在低氧條件下較好的殺死癌細胞，其使用的光源在640nm，同樣限制的化合物的應用。

綜上，現有技術存在的問題包括：目前臨床常用的大多數光敏劑以及文獻報道的光敏劑，多數使用的光源波長700nm，組織穿透力弱；此外，人腫瘤組織的氧含量較低大大限制目前的大多數光敏劑的使用。

本發明通過對式Ⅳ化合物進行結構修飾獲得的化合物，在長波近紅外(NIR)有吸收，使其不僅能在低氧條下殺死癌細胞，而且使得光源的波長延長到725nm。

本發明開發的光敏劑能夠在低氧條件下發揮作用，并且可用長波近紅外(NIR)光，對多種癌細胞具有很好的殺傷效果，具有重要的抗腫瘤應用價值。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種深紅外卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應用。本發明的深紅外卟啉烯衍生物，在長波近紅外(NIR)有吸收，使其不僅能在低氧條下殺死癌細胞，而且使得光源的波長延長到725nm，能夠穿透更深的組織細胞，對多種癌細胞具有很好的殺傷效果。

本發明是這樣實現的，一種深紅外卟啉烯衍生物，其具有式I所示結構：

或其藥學上可接受的鹽，或其藥學上可接受的金屬配合物；

其中，