[發(fā)明專利]一種親核去芳構(gòu)化合成3,4-二氫嘧啶酮的方法

有效

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• 申請日: 2021-04-15
• 公開（公告）號: CN113173951B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 時(shí)磊;李康瑞;孟凡杰
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號: C07F9/6512
• 分類號: C07F9/6512
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責(zé)任公司 21212
• 代理人: 房艷萍;李馨

本發(fā)明提供一種親核去芳構(gòu)化合成3,4?二氫嘧啶酮的方法，在催化劑作用下，采用亞磷酸酯作為親核試劑，對簡單易得2?羥基嘧啶進(jìn)行親核去芳構(gòu)化反應(yīng)得到含有磷酸酯取代基的二氫嘧啶酮衍生物。反應(yīng)在室溫～100攝氏度，常規(guī)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，底物和催化劑的比例是1000:1～10:1，反應(yīng)時(shí)間8～24小時(shí)。本發(fā)明操作簡便易行，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種通過對2-羥基嘧啶進(jìn)行親核去芳構(gòu)化，來合成3,4-二氫嘧啶酮化合物的方法。

技術(shù)背景

二氫嘧啶酮類化合物在藥物化學(xué)中應(yīng)用非常廣泛，是一類重要的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，包括抗癌活性、鈣通道抑制、抗炎活性、抗菌活性等[(a)Biginelli,P.Gazz.Chim.Ital.1893,23,360.(b)Kappe,C.O.Acc.Chem.Res.2000,33,879.(c)Kappe,C.O.QSAR Comb.Sci.2003,22,630]。其嘧啶環(huán)C4位的手性中心對該類化合物的生物活性和藥效具有舉足輕重的影響。目前，主要依賴不對稱Biginelli多組分反應(yīng)來合成此類化合物[(a)Gong,L.-Z.；Chen,X.-H.；Xu,X.-Y.Chem.Eur.J.2007,13,8920.(b)Heravi,M.M.；Asadi,S.；Lashkariani,B.M.Mol Divers 2013,17,389]。但是，該反應(yīng)受限于較窄的底物適用范圍，只能構(gòu)建4位為芳基或者烷基取代的二氫嘧啶酮類化合物。因此，發(fā)展新的合成方法以實(shí)現(xiàn)手性二氫嘧啶酮類化合物多樣性制備與新結(jié)構(gòu)的創(chuàng)制，特別是目前研究中較少涉及的C4位為烷基或雜原子取代的二氫嘧啶酮化合物，是很有實(shí)用價(jià)值的研究課題，對于新藥的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

2018年，周永貴課題組[Feng,G.-S.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5853]以鈀為催化劑，以氫氣為氫源，實(shí)現(xiàn)了對羥基嘧啶的不對稱氫化，以高收率和高對映選擇性得到了四氫嘧啶酮和二氫嘧啶酮衍生物，展示了一條合成二氫嘧啶酮的新途徑。2019年，時(shí)磊等人[Meng,F.J.；Shi,L.；Feng,G.S.；Sun,L.andZhou,Y.G.J.Org.Chem.2019,84,4435.]又以手性磷酸為催化劑，以漢棲酯為氫源對羥基嘧啶進(jìn)行不對稱轉(zhuǎn)移氫化得到二氫嘧啶酮，產(chǎn)率和對映選擇性較高，合成了手性中心連有烷基取代基的二氫嘧啶酮衍生物。該工作的主要原理是羥基嘧啶存在酮式異構(gòu)體，降低了其芳香性，從而可以使去芳構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)行。本專利采用亞磷酸酯為親核試劑對羥基嘧啶進(jìn)行進(jìn)攻，通過對羥基嘧啶的親核去芳構(gòu)化，高產(chǎn)率合成含有磷酸酯取代基的二氫嘧啶酮衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種親核去芳構(gòu)化合成3,4-二氫嘧啶酮的方法，是一種由2-羥基嘧啶來合成3,4-二氫嘧啶酮化合物的方法。本發(fā)明操作簡便實(shí)用，原料易得，產(chǎn)率好，且反應(yīng)具有綠色原子經(jīng)濟(jì)性，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種親核去芳構(gòu)化合成3,4-二氫嘧啶酮的方法，在催化劑作用下，以2-羥基嘧啶1為底物，采用亞磷酸酯為親核試劑，對簡單易得2-羥基嘧啶1進(jìn)行親核去芳構(gòu)化反應(yīng)，合成含有磷酸酯取代基的二氫嘧啶酮衍生物，即3,4-二氫嘧啶酮化合物2，實(shí)現(xiàn)了2-羥基嘧啶1的親核去芳構(gòu)化。

其合成路線如下：

式中：

所述R¹和R²各自獨(dú)立為C1-C7的烷基、苯基或含有取代基的苯環(huán)，取代基為Cl、F、Me、MeO中的一種或兩種或三種取代基；

所述R³為Me、Et、Bn、iPr、^tBu中的一種；