[發明專利]一種1-NEA對映異構體過量率的測定方法

在審

• 申請號: 202110402966.8
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113341054A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 陳夢;孫鳳霞;孫玉娟;王玉春;吳嘉良
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: G01N30/89
• 分類號: G01N30/89;G01N30/06;G01N30/74
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 彭鋰

本發明涉及一種1?NEA對映異構體過量率的測定方法，其包括以下步驟，（1）衍生化，（2）分離檢測。本發明采用(S)?萘普生酰氯為衍生化試劑與1?NEA進行快速衍生化反應，然后使用普通反相HPLC?UV對(S)?萘普生酰基?1?NEA進行定性分析、定量分析、對映異構體過量率的測定。該方法簡單、快捷、有效且成本低廉。

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，具體涉及一種1-NEA對映異構體過量率的測定方法。

背景技術

1-萘乙胺(1-NEA)是新型口服擬鈣劑鹽酸西那卡塞重要的手性中間體，而(R)-1-NEA是(R)-鹽酸西那卡塞唯一的手性中心引入源，因此，1-NEA的對映異構體過量率的測定對于制備高光學純度鹽酸西那卡塞具有重要的理論意義與實際意義。

手性色譜柱分析法是測定1-NEA對映異構體過量率的主要方法，此方法結果準確、可靠。張峰等(華西藥學雜志,2014,29(01):75-76)采用Daicel Chirlcel OJ-H(250mm×4.6mm,5μm)手性色譜柱，流動相為95％正己烷+5％乙醇+0.1％乙醇胺，流速為1.0mL/min，紫外吸收波長設定在222nm，柱溫為25℃，獲得1-NEA的對映異構體過量率；Pan等(TheJournal of Organic Chemistry,2018,83(19):11502-11509)采用Daicel Chiralcel OD-H column(250mm×4.6mm,5μm)手性柱測定1-NEA的手性純度，使用Agilent 1100HPLC儀器，流動相為90％己烷+10％異丙醇，流速為0.8mL/min，紫外吸收波長設定在285nm，獲得對映體過量測量值。

手性色譜柱價格約1.5-2萬元左右，價格昂貴，同時手性色譜柱使用條件苛刻、壽命短等，相比之下采用非手性色譜柱測定操作簡便且成本低廉。在以往的報道中，Calmes等(Tetrahedron Asymmetry,1993,4(12):2437-2440)采用Marfey試劑作為手性衍生試劑與1-NEA進行衍生化反應，乙腈和水作為流動相，Jun等采用DBD-順式-4-羥基-L-脯氨酸、DBD-反式-4-羥基-L-脯氨酸等作為手性衍生試劑與1-NEA進行衍生化反應，甲醇和水作為流動相，在ULTRON VX-ODS(150mm×4.6mm,5μm)色譜柱進行測定，前者所測得衍生產物的保留時間為20min左右，后者為40min左右。以上兩種方法經過衍生化反應后，使用非手性色譜柱進行對映異構體過量率的測定，雖然節約了檢測成本，但衍生產物的保留時間過長。Mochizuki等(Analytica Chimica Acta,2013,773:76-82)采用L-PGA作為手性衍生試劑，在UPLC上使用乙腈和水作為流動相，衍生產物的保留時間分別為8.58min和9.03min，雖然縮短了衍生產物的保留時間，但是衍生化過程使用EDC和HOBt作為縮合劑，存在原子經濟性較差的問題。

現有專利技術中也有披露過衍生化過程，比如專利號ZL201610043272.9、ZL201610043273.3、ZL201610043277.1和ZL201610043270.X中披露了3-氨基哌啶和2-氨基丁醇的對映異構體的HPLC分離檢測方法，但是由于目標底物不同，相應的特定的手性衍生試劑是技術關鍵，手性試劑的選擇并不是顯而易見或者推導出來的，原因有以下幾點：(1)一些手性試劑不易購買，難以合成，如在先專利用到的手性衍生試劑(R)-(+)-1-苯基乙磺酰氯不易購買，若先自制合成(R)-(+)-1-苯基乙磺酸，再經過氯代反應制得手性衍生試劑(R)-(+)-1-苯基乙磺酰氯，不僅增加了檢測成本，而且大大增加了檢測時間，過程不再具有便捷性。

(2)一些化合物如(S)-COXA-Osu、OTPTHE等雖然可直接用作手性衍生試劑，但其價格較為昂貴，增加了檢測成本。