[發明專利]一種高濃度注射用鹽酸萬古霉素凍干粉針的制備方法

在審

• 申請號: 202110398477.X
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113101361A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 史宣宇;田欣欣
• 申請（專利權）人: 健進制藥有限公司;南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61K9/19;A61K47/04;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 成都環泰專利代理事務所(特殊普通合伙) 51242
• 代理人: 李斌

本發明提供了一種高濃度注射用鹽酸萬古霉素凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：A、在避光條件下，溫度15~25℃，往配液罐中加入部分處方量的注射用水，通入N₂至水中溶氧2ppm；B、加入150?180重量份的鹽酸萬古霉素，攪拌至溶解；C、調節pH至2.5~4.5，降低藥液溫度至2~8℃，加入剩余處方量的注射用水定容至1000重量份；D、采用過濾器進行二次除菌過濾，灌裝，上料，凍干，得到成品。凍干成品為10 g/瓶的大規格產品，無分層問題，穩定性高。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種高濃度注射用鹽酸萬古霉素凍干粉針的制備方法。

背景技術

鹽酸萬古霉素為窄譜抗生素，僅對革蘭陽性菌有效，如溶血性鏈球菌、肺炎球菌及腸球菌等均屬敏感，對耐藥金葡菌本品尤為敏感。其作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，它主要和細菌細胞壁結合，而使某些氨基酸不能進入細胞壁的糖肽中。臨床主要用于耐青霉素金葡菌所引起的嚴重感染，如肺炎、心內膜炎及敗血癥等，對溶血性鏈球菌引起的感染及敗血癥等也有較好的療效。

目前市面上常見的注射用鹽酸萬古霉素的規格為0.5g/瓶，無10g/瓶的大規格產品，10g/瓶的大規格產品在使用時可藥房分裝，加入復溶溶劑后，復溶溶液可分成20瓶0.5g/瓶的藥液，相比單獨的0.5g/瓶規格，可節約包裝材料，降低成本。然而制備10g/瓶的大規格產品，灌裝量會大大增加，超出常規的灌裝量低于西林瓶高度1/2的要求，增加了凍干難度，產品很容易分層，造成產品不均勻，可能會引起穩定性風險。

CN1857716公開了一種注射用鹽酸萬古霉素，由90%~99%藥物鹽酸萬古霉素和1%~10%的輔料組成，制劑形式為粉針劑，輔料為穩定劑和/或抗氧劑。該藥物粉末的效價大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，采用冷凍干燥法制備。該專利分裝于15ml的管制瓶中，每瓶5ml藥液，仍屬于小規格產品；同時，通過添加其他添加劑來提高穩定性，原輔料之間存在相容性風險，有安全性問題，不具備實用性。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供了一種高濃度注射用鹽酸萬古霉素凍干粉針的制備方法，凍干成品為10 g/瓶的大規格產品，無分層問題，同時，在工藝過程中嚴格控制氧氣含量和藥液溫度，所得成品無氧化降解問題，穩定性高。

為了實現本發明的目的，本發明采用的技術方案是：

一種高濃度注射用鹽酸萬古霉素凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：

A、在避光條件下，溫度15~25℃，往配液罐中加入部分處方量的注射用水，通入N₂至水中溶氧2ppm；

B、加入150-180重量份的鹽酸萬古霉素，攪拌至溶解；

C、調節pH至2.5~4.5，降低藥液溫度至2~8℃，加入剩余處方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用過濾器進行二次除菌過濾，灌裝，上料，凍干得到成品。

本發明所述A步驟，加入處方量65-75%的注射用水。

本發明采用1N鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH。

本發明所述D步驟，先依次通過0.45μm和0.22μm串聯的過濾器初過濾，再通過一個0.22μm過濾器進行二次除菌過濾。由于本發明原料藥的質量分數大，藥液黏度高，采用0.45μm+0.22μm過濾器串聯進行初過濾，降低濾器被堵塞風險。

將藥液的微生物含量控制在較低的水平，避免微生物迅速繁殖，造成除菌過濾器堵塞；過濾后的微生物含量為0，這樣在后序的生產過程中細菌內毒素不會增加。

本發明制備方法中采用的原輔料所含的內毒素為0.25EU/mg，產品安全性更高。

本發明所述D步驟，灌裝至100mL的西林瓶，灌裝高度占整個西林瓶的1/2以上。

優選地，凍干后得到成品為10g/瓶。